In Vitro Parkinson hastaliği modelinde herpes simpleks glikoprotein b'nin nekroptozis yolaği üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the effect of herpes simplex glycoprotein b on the necroptosis pathway in In Vitro Parkinson's disease model
- Tez No: 954916
- Danışmanlar: PROF. DR. ÜLFET PINAR ERKEKOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Farmasötik Toksikoloji, Pharmaceutical Toxicology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 123
Özet
Parkinson hastalığı (PH) motor disfonksiyon ile karakterize progresif seyirli ve görülme sıklığı yaşla birlikte artan bir nörodejeneratif bir hastalıktır. PH'deki hızlı artış hastalığın bireyler ve toplum üzerindeki yükünü artırmakta ve etkili tedavi seçeneklerinin geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır. Hastalık patolojisinin temelinde beynin substantia nigra pars compacta bölgesinden başlayarak santral sinir sistemi (SSS) boyunca yayılan dopaminerjik nöron kaybı yer almaktadır. Bununla birlikte, alfa sinüklein (α-Syn) proteininin yanlış katlanması, mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres, nöroinflamasyon ve programlanmış hücre ölümü gibi çeşitli moleküler mekanizmaları da bulunmaktadır. Yeni çalışmalarda hastalığın patogenezi inflamasyon temelli ve kaspazlardan bağımsız bir programlanmış hücre ölüm mekanizması olan ''nekroptozis'' ile ilişkilendirilmiştir. Nekroptozis reseptörle etkileşime giren serin protein kinazlar (RIPK1ve RIPK3) ve psödokinaz gibi karışık soy kinaz alanı (MLKL) proteinleri üzerinden ilerlemektedir. Diğer taraftan, viral enfeksiyonların, özellikle Herpes simpleks virüsü tip 1 (HSV-1)'in, nöroinflamasyonu ve farklı hücre ölümü süreçlerini tetikleyerek nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesinde etkili olabileceği ileri sürülmektedir. Bu tezin amacı SH-SY5Y hücre hattı kullanılarak 1-metil-4-fenilpiridinyum (MPP+) ile oluşturulan in vitro PH modelinde Herpes simpleks glikoprotein B (HSV-gB)'nin nekroptozis yolağı üzerinden hücre ölümüne etkilerini araştırmaktır. Ayrıca, nekroptozisi spesifik olarak inhibe eden RIPK1 inhibitörü nekrostatin (Nec-1) kullanılarak, HSV-gB'nin etkilerinin nekroptozis üzerinden gerçekleşip gerçekleşmediği araştırılmıştır. Bu kapsamda tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α), dopamin, RIPK1, RIPK3, MLKL protein seviyeleri ölçülerek nekroptozisin aktivasyonu değerlendirilmiştir. Sitotoksisite değerlendirilmiş; MPP+ için inhibitör konsantrasyon 20 (IC20) dozu 70,22 µM, HSV-gB için ise 193,0405 pg/ml bulunmuştur. Deney grupları: 1. kontrol; 2. MPP+ ; 3. HSVgB (HSV); 4. Nekrostatin-1 (NEC) grubu; 5. HSVgB + MPP+ (HM) grubu; 6. MPP+ + Nec-1 (MN) grubu; 7. HSV-gB + Nec-1 grubu (HN); 8. MPP+ + HSV-gB + Nec-1 (HMN) grubu olarak tasarlanmıştır. Sonuçlar, HSV-gB'nin in vitro PH modelinde nekroptozis yolaklarını aktive ederek TNF-α üretimini artırabileceğini ve bu etkinin Nec-1 ile kısmen baskılanabildiğini göstermiştir. Ayrıca, MPP+ ve HSV-gB'nin birlikte güçlü inflamatuvar yanıt oluşturduğu; nekroptozisin PH patogenezinde hücre ölümü ve inflamasyon açısından kritik bir rol oynayabileceği ortaya konmuştur. Bulgular, RIPK1 inhibitörlerinin nörotoksisite ve viral etkilerle mücadelede potansiyel terapötik stratejiler sunabileceğini desteklemektedir.
Özet (Çeviri)
Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease with a progressive course characterized by motor dysfunction and its incidence increases with age. The rapid rise in PD incidence exacerbates the burden on individuals and society, necessitating the development of effective therapeutic options. The underlying pathology involves dopaminergic neuron loss that begins in the substantia nigra pars compacta and spreads throughout the central nervous system (CNS). Additionally, several molecular mechanisms including misfolding of alpha-synuclein (α-Syn) protein, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, neuroinflammation, and programmed cell death contribute to disease progression. Recent studies have linked PD pathogenesis to inflammation-based, caspase-independent programmed cell death known as“necroptosis”. Necroptosis progresses through receptor-interacting serine/threonine-protein kinases RIPK1 and RIPK3, and mixed lineage kinase domain-like protein (MLKL). Furthermore, viral infections, particularly Herpes simplex virus type 1 (HSV-1), have been proposed to trigger neuroinflammation and various cell death processes, influencing the progression of neurodegenerative diseases. The aim of this thesis is to investigate the effects of Herpes simplex glycoprotein B (HSV-gB) on cell death via the necroptosis pathway in an in vitro PD model induced by 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+) using the SH-SY5Y cell line. In addition, the RIPK1 inhibitor necrostatin (Nec-1), which specifically inhibits necroptosis, was used to investigate whether the effects of HSV-gB were mediated through necroptosis. Activation of necroptosis was assessed by measuring levels of tumor necrosis factor alpha (TNF-α), dopamine, RIPK1, RIPK3, and MLKL proteins. Cytotoxicity evaluations determined the inhibitory concentration 20 (IC20) as 70.22 µM for MPP+ and 193.0405 pg/ml for HSV-gB. Experimental groups were designed as follows: 1) control; 2) MPP+; 3) HSV-gB (HSV); 4) Necrostatin-1 (NEC); 5) HSV-gB + MPP+ (HM); 6) MPP+ + Nec-1 (MN); 7) HSV-gB + Nec-1 (HN); 8) MPP+ + HSV-gB + Nec-1 (HMN).Results demonstrated that HSV-gB could activate necroptosis pathways and increase TNF-α production in the in vitro PD model, with this effect partially inhibited by Nec-1. Moreover, co-treatment with MPP+ and HSV-gB elicited a robust inflammatory response, underscoring the critical role of necroptosis in PD pathogenesis concerning cell death and inflammation. These findings support the potential of RIPK1 inhibitors as therapeutic strategies against neurotoxicity and viral effects in PD.
Benzer Tezler
- In vitro parkinson hastalığı modelinde karvakrolün etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of carvacrol in in vitro parkinson's disease model
SERENAY KARATAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Tıbbi BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEFA KIZILDAĞ
- In vıtro Parkinson hastalığı modelinde HSP27 inhibitörü J2 molekülünün ferroptozis ile ilişkisinin incelenmesi
Investigation of the relationship of HSP27 inhibitor J2 molecule with ferroptosis in in vitro Parkinson's disease model
NİHAN GÜNAY
Doktora
Türkçe
2025
BiyokimyaErzincan Binali Yıldırım ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MEHMET KUZUCU
DR. ÖĞR. ÜYESİ FİDAN ERDEN KARAOĞLAN
- In Vitro Parkinson hastalığı modelinde madecassic asidin etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of madecasic acid in an In Vitro model of Parkinson's disease
RUKEN GÜÇLÜ
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. IRMAK FERAH OKKAY
- In vitro parkinson hastalığı modelinde timokinonun apoptotik mekanizmalar üzerine etkisi
Thymoquinone's effect on apoptotic mechanisms in an in vitro parkinson's disease model
UFUK ŞAHBAZ
- Verapamilin in vitro parkinson hastalığı modelinde antiparkinson etkisinin mitokondrial disfonksiyon üzerinden değerlendirilmesi
Evaluation of the antiparkinsonian effect of verapamil in in vitro parkinson's disease model through mitochondrial dysfunction
AYNUR ALIYEVA
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Tıbbi BiyolojiNecmettin Erbakan ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HASİBE VURAL