New 1,3,4-oxadiazole/oxime hybrids: Design, synthesis and anti-inflammatory activity
Yeni 1,3,4-oksadıazol/oksim hibritleri:Tasarım, sentez ve anti-enflamatuar aktivite
- Tez No: 955156
- Danışmanlar: PROF. DR. MERİÇ KÖKSAL AKKOÇ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Kimya, Pharmacy and Pharmacology, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), antiinflamatuvar, antipiretik ve analjezik etkileri nedeniyle yaygın olarak reçete edilmektedir. Ancak, yapılarında bulunan serbest karboksilik asit grubuna bağlı olarak gelişen gastrointestinal (GI) toksisite, bu ilaçların klinik kullanımını sıklıkla sınırlamaktadır. Bu sınırlamayı aşmak için, 1,3,4-oksadiazol gibi heterosiklik yapılarla biyoizosterik değişim ve oksim gibi nitrik oksit (NO) salan fonksiyonel grupların yapıya dahil edilmesi, umut verici stratejiler olarak ortaya çıkmıştır. Bu çalışmada, GI güvenliğini artırmak ve antiinflamatuvar etkinliği geliştirmek amacıyla sekiz yeni 1,3,4-oksadiazol/oksim hibrit türevi (5a–5h) sentezlenmiştir. Tüm bileşikler FT-IR, ¹H NMR, ¹³C NMR ve HPLC (saflık ≥ %96) kullanılarak yapısal olarak aydınlatılmıştır. Biyolojik aktiviteleri; in vitro yumurta albümin denatürasyon testi, in vivo karragenanla indüklenen patide ödem modeli ve DPPH radikal süpürme testi ile değerlendirilmiştir. Ayrıca, ülserojenik aktivite ve NO salım kapasiteleri de test edilmiştir. 5a bileşiği, %68,6'lık ödem inhibisyon oranı ile referans ilaç olan indometazin'in (%71,2) etkisine oldukça yakın sonuç vererek en öne çıkan aday bileşik olmuştur. Ayrıca DPPH testinde 56,8 mg TE/g düzeyinde orta derecede antioksidan aktivite göstermiş ve indometazine kıyasla ülser indeksinde anlamlı bir düşüş sağlamıştır; bu da daha düşük GI toksisitesine işaret etmektedir. SwissADME kullanılarak yapılan in silico farmakokinetik tahminler, umut vadeden bileşiklerin iyi bir ilaç-benzerliği profiline sahip olduğunu doğrulamıştır. Ardından yapılan moleküler kenetlenme (docking) çalışmaları, indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS, PDB ID: 3e7g) ile özellikle 5a bileşiğinin Z-izomerinin, protoporfirin IX ile π-π yığılma (stacking) ve oksim grubu aracılığıyla Asp382 veya Arg388 ile iyonik tuz köprüleri gibi hayati etkileşimleri oluşturmak için uygun olduğunu göstermiştir. Kenetlenme skorları, kristal yapıda bulunan referans ligand AR-C95791 ile karşılaştırılabilir düzeyde olup (ds: –5,60 kcal/mol, RMSD: 0,550), bu da hem enzim inhibisyonu hem de NO aracılı sitoproteksiyon açısından bileşiğin potansiyelini desteklemektedir. Bu bulgular, 5a bileşiğini, geliştirilmiş etkinlik ve güvenlik profiline sahip, potansiyel bir çift etkili antiinflamatuvar ajan olarak doğrulamaktadır.
Özet (Çeviri)
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely prescribed for their anti-inflammatory, antipyretic, and analgesic effects. However, their clinical use is often limited by gastrointestinal (GI) toxicity, largely due to the presence of a free carboxylic acid group in their structure. To address this limitation, bioisosteric replacement with heterocycles like 1,3,4-oxadiazole, and incorporation of nitric oxide (NO)-releasing functionalities such as oximes, have emerged as promising strategies. In this study, a series of eight novel 1,3,4-oxadiazole/oxime hybrid derivatives (5a–5h) were synthesized to combine these dual benefits: improved GI safety and enhanced anti-inflammatory efficacy. All compounds were structurally elucidated by FT-IR, ¹H NMR, ¹³C NMR, and HPLC (purification ≥96%). Their bioactivity was assayed by in vitro egg albumin denaturation, in vivo carrageenan-induced paw edema, and DPPH radical scavenging. Ulcerogenic activity and NO-releasing activity were also evaluated. Compound 5a was the most lead-like compound with 68.6% inhibition of paw edema, close to that of control drug indomethacin (71.2%). It also exhibited moderate antioxidant activity (56.8 mg TE/g in DPPH assay) and caused significant decrease in ulcer index compared to indomethacin, reflecting lesser GI toxicity. In silico pharmacokinetic prediction using SwissADME confirmed good drug-likeness of promising compounds. Molecular docking studies with inducible nitric oxide synthase (iNOS, PDB ID: 3e7g) afterwards demonstrated that compound 5a, particularly its Z-isomer is well suited to form vital interactions such as π-π stacking with protoporphyrin IX as well as ionic salt bridges with Asp382 or Arg388 via the oxime group. Docking scores were comparable to the co-crystallized ligand AR-C95791 (ds: –5.60 kcal/mol, RMSD: 0.550), and this reinforces the prospects of both enzyme inhibition and NO-mediated cytoprotection. These findings confirm compound 5a as a potential dual-action anti-inflammatory agent with enhanced potency and safety.
Benzer Tezler
- Synthesis of novel isoxazolines bearing 1,2,4-oxadiazole group via nitrile oxide cycloadditions
1,2,4-oksadiazol grubu içeren yeni izoksazolinlerin nitril oksit halka katılmaları yoluyla sentezi
PSHTIWAN SALIM MOHAMMED MOHAMMED
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
KimyaBolu Abant İzzet Baysal ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUHAMMET YILDIRIM
- İzmir'de bazı yolların kapatılarak yaya bölgeleri oluşturma da kent peyzajını geliştirme açısından yeniden planlanması üzerinde araştırmalar
Başlık çevirisi yok
BAHAR TÜRKYILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Şehircilik ve Bölge PlanlamaEge ÜniversitesiŞehir ve Bölge Planlama Ana Bilim Dalı
- Dokuma kumaşlarda örgü tipinin ham kumaşın boyutları ve geometrik özellikleri üzerindeki etkilerinin araştırılması
Başlık çevirisi yok
EMEL ÖNDER
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Tekstil ve Tekstil MühendisliğiEge ÜniversitesiTekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜNGÖR BAŞER
- Sanayi politikaları ve planlı dönemde imalat sanayine etkileri
Başlık çevirisi yok
AHMET CAFOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
EkonomiGazi ÜniversitesiEndüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YALÇIN EROL
- Gebelik ve doğum olgularında prolaktin düzeylerinin değerlendirilmesi
The Evaluation of prolactin values during pregnancy labour and in deliveries
TÜLİN AKAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1987
Kadın Hastalıkları ve DoğumGazi ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. MÜLAZIM YILDIRIM