Tümoral mikroçevrenin immünolojik komponentlerinin b lenfositlerinde meydana gelen pd-l1 ekspresyonuna olan etkilerinin moleküler mekanizmalarının incelenmesi
Investigation of the molecular mechanisms of the effects of immunological components of the tumoral microenvironment on PD-L1 expression in B lymphocytes
- Tez No: 956105
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ DENİZ DURALI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Onkoloji, Allergy and Immunology, Oncology
- Anahtar Kelimeler: B lenfositleri, Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer, İmmün kontrol noktaları, B lymphocytes, Carcinoma-non small cell-lung, Immune checkpoints
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Medipol Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kanser, 2022'de 20 milyon insidans ve 10 milyon mortaliteyle küresel bir sağlık sorunudur; akciğer kanseri insidans/mortalitede başı çekmektedir. Tümör mikroçevresi; kanser progresyonunda merkezi rol oynayan önemli bir faktördür ve tümör hücreleri, immün hücreler ve stromal elemanlar gibi çeşitli bileşenlerden oluşan dinamik bir yapıdır. Tümör mikroçevresindeki immün sistem çift yönlü davranmaktadır; yüksek mutasyon yüklü tümörlerde tersiyer lenfoid yapılar içindeki B lenfositler antikor sentezi ve T hücre aktivasyonuyla anti-tümöral yanıtı güçlendirirken, regülatör B hücreleri ise IL-10/TGF-β ile regülatör T hücre farklılaşmasını artırıp immünoterapi direncine yol açmaktadır. Bu çalışmanın amacı akciğer kanserinde tümör mikroçevresinin B hücrelerde PDL1 ifadesini neden ve nasıl tetiklediğini incelemek ve PDL1+ B hücrelerin immünsupresyona nasıl katkıda bulunduğunu anlamaktır. Tümör infiltre B lenfositlerin spesifik olarak tümör dokuda PDL1 ifade ettiği ve bu ifadenin daha çok farklılaşma yoluna giren B hücrelerde olduğu ex vivo akan hücre ölçer analizleriyle gösterildi. Tümör infiltre B hücrelerin kümelenmiş halde bulundukları ise konfokal mikroskobiyle gösterildi. In vitro koşullarda sağlıklı bireylerden elde edilen B lenfositlerin, CD40 koreseptör ve B hücre reseptörü (BCR) uyarımına bağlı olarak PDL1 ifade ettiği bulundu. BCR uyarımı sonrası hücre içi sinyal iletiminde MEK/ERK yolağının görevli olduğu western blot ile tespit edildi. PDL1+ B hücrelerin PDL1- B hücrelere kıyasla yüksek düzeyde IL10 ve IL35 alt ünitelerini sentezlediği RT-qPCR yöntemiyle gösterildi. Sonuç olarak, akciğer kanserinde tümör mikroçevresi, B hücrelerinde PDL1 ifadesini uyararak immünsupresif bir fenotipin gelişmesine katkıda bulunmaktadır. Bu durum, PDL1+ B hücrelerin tümör bağışıklığından kaçışta ve immünoterapi direncinde potansiyel bir hedef olabileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Cancer is a global health problem with 20 million incidences and 10 million deaths in 2022; lung cancer leads in incidence/mortality. The tumour microenvironment is an important factor that plays a central role in cancer progression and is a dynamic structure composed of various elements such as tumour cells, immune cells and stromal elements. The immune system in the tumour microenvironment behaves in a bidirectional manner; in highly mutated tumours, B lymphocytes within tertiary lymphoid structures enhance the anti-tumour response through antibody synthesis and T cell activation, while regulatory B cells increase regulatory T cell differentiation via IL-10/TGF-β, leading to immunotherapy resistance. The aim of this study is to investigate how and why the tumour microenvironment in lung cancer triggers PDL1 expression in B cells and to understand how PDL1+ B cells contribute to immunosuppression. Ex vivo flow cytometry analysis demonstrated that tumor-infiltrating B lymphocytes specifically express PDL1 in tumor tissue, and this expression is more prevalent in B cells that have entered the differentiation pathway. The clustered formation of tumor-infiltrating B cells was demonstrated by confocal microscopy. In vitro, B lymphocytes obtained from healthy individuals were found to express PDL1 in response to CD40 co-receptor and B cell receptor (BCR) stimulation. Western blot analysis revealed that the MEK/ERK pathway is involved in intracellular signal transduction following BCR stimulation. RT-qPCR analysis demonstrated that PDL1+ B cells synthesize higher levels of IL10 and IL35 subunits compared to PDL1- B cells. In conclusion, the tumor microenvironment in lung cancer contributes to the development of an immunosuppressive phenotype by inducing PDL1 expression in B cells. This suggests that PDL1+ B cells may be a potential target for tumor immune escape and immunotherapy resistance.
Benzer Tezler
- Diyabetus mellitus'da gözlenen mikrovasküler komplikasyonların prostaglandinler ile olan ilişkisi
The Relation of microvaskular complications observed in diabetes mellitus with prostoglandins
CANAN NEBİGİL
Doktora
Türkçe
1985
Eczacılık ve FarmakolojiCumhuriyet ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. YUSUF SARIOĞLU
- Sella adenomlarının bilgisayarlı tomografik özellikleri ve çevre dokularda oluşturdukları lezyonların değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
NAZMİ OLCAY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1987
Radyoloji ve Nükleer Tıpİstanbul ÜniversitesiRadyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUZAFFER ALTINKÖK
- Behçet hastalığında levamisole ve colchicine tedavisi ile elde edilen sonuçlar
Başlık çevirisi yok
KIYMET MENGÜ
- Kefir'in antibakteriyel, antifungal ve antitumoral etkisi
Başlık çevirisi yok
ERSİN YEMNİ
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
MikrobiyolojiMarmara ÜniversitesiMikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ADİLE ÇEVİKBAŞ
- Skizofrenik hastalarda nöroleptik kullanımının serum prolatkin düzeylerine etkisi
Başlık çevirisi yok
SELMA GÖKTÜRK