Tümoral mikroçevrenin immünolojik komponentlerinin b lenfositlerinde meydana gelen pd-l1 ekspresyonuna olan etkilerinin moleküler mekanizmalarının incelenmesi
Investigation of the molecular mechanisms of the effects of immunological components of the tumoral microenvironment on PD-L1 expression in B lymphocytes
- Tez No: 956105
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ DENİZ DURALI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Onkoloji, Allergy and Immunology, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Medipol Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 134
Özet
Kanser, 2022'de 20 milyon insidans ve 10 milyon mortaliteyle küresel bir sağlık sorunudur; akciğer kanseri insidans/mortalitede başı çekmektedir. Tümör mikroçevresi; kanser progresyonunda merkezi rol oynayan önemli bir faktördür ve tümör hücreleri, immün hücreler ve stromal elemanlar gibi çeşitli bileşenlerden oluşan dinamik bir yapıdır. Tümör mikroçevresindeki immün sistem çift yönlü davranmaktadır; yüksek mutasyon yüklü tümörlerde tersiyer lenfoid yapılar içindeki B lenfositler antikor sentezi ve T hücre aktivasyonuyla anti-tümöral yanıtı güçlendirirken, regülatör B hücreleri ise IL-10/TGF-β ile regülatör T hücre farklılaşmasını artırıp immünoterapi direncine yol açmaktadır. Bu çalışmanın amacı akciğer kanserinde tümör mikroçevresinin B hücrelerde PDL1 ifadesini neden ve nasıl tetiklediğini incelemek ve PDL1+ B hücrelerin immünsupresyona nasıl katkıda bulunduğunu anlamaktır. Tümör infiltre B lenfositlerin spesifik olarak tümör dokuda PDL1 ifade ettiği ve bu ifadenin daha çok farklılaşma yoluna giren B hücrelerde olduğu ex vivo akan hücre ölçer analizleriyle gösterildi. Tümör infiltre B hücrelerin kümelenmiş halde bulundukları ise konfokal mikroskobiyle gösterildi. In vitro koşullarda sağlıklı bireylerden elde edilen B lenfositlerin, CD40 koreseptör ve B hücre reseptörü (BCR) uyarımına bağlı olarak PDL1 ifade ettiği bulundu. BCR uyarımı sonrası hücre içi sinyal iletiminde MEK/ERK yolağının görevli olduğu western blot ile tespit edildi. PDL1+ B hücrelerin PDL1- B hücrelere kıyasla yüksek düzeyde IL10 ve IL35 alt ünitelerini sentezlediği RT-qPCR yöntemiyle gösterildi. Sonuç olarak, akciğer kanserinde tümör mikroçevresi, B hücrelerinde PDL1 ifadesini uyararak immünsupresif bir fenotipin gelişmesine katkıda bulunmaktadır. Bu durum, PDL1+ B hücrelerin tümör bağışıklığından kaçışta ve immünoterapi direncinde potansiyel bir hedef olabileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Cancer is a global health problem with 20 million incidences and 10 million deaths in 2022; lung cancer leads in incidence/mortality. The tumour microenvironment is an important factor that plays a central role in cancer progression and is a dynamic structure composed of various elements such as tumour cells, immune cells and stromal elements. The immune system in the tumour microenvironment behaves in a bidirectional manner; in highly mutated tumours, B lymphocytes within tertiary lymphoid structures enhance the anti-tumour response through antibody synthesis and T cell activation, while regulatory B cells increase regulatory T cell differentiation via IL-10/TGF-β, leading to immunotherapy resistance. The aim of this study is to investigate how and why the tumour microenvironment in lung cancer triggers PDL1 expression in B cells and to understand how PDL1+ B cells contribute to immunosuppression. Ex vivo flow cytometry analysis demonstrated that tumor-infiltrating B lymphocytes specifically express PDL1 in tumor tissue, and this expression is more prevalent in B cells that have entered the differentiation pathway. The clustered formation of tumor-infiltrating B cells was demonstrated by confocal microscopy. In vitro, B lymphocytes obtained from healthy individuals were found to express PDL1 in response to CD40 co-receptor and B cell receptor (BCR) stimulation. Western blot analysis revealed that the MEK/ERK pathway is involved in intracellular signal transduction following BCR stimulation. RT-qPCR analysis demonstrated that PDL1+ B cells synthesize higher levels of IL10 and IL35 subunits compared to PDL1- B cells. In conclusion, the tumor microenvironment in lung cancer contributes to the development of an immunosuppressive phenotype by inducing PDL1 expression in B cells. This suggests that PDL1+ B cells may be a potential target for tumor immune escape and immunotherapy resistance.
Benzer Tezler
- The role of regnase-1 protein in sculpting of tumor microenvironment
Tümör mikroçevresinin şekillendirilmesinde regnase-1 proteinin rolü
GÖKSU SARIOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜRCAN GÜNAYDIN
- Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında sperm-ilişkili antijen 9'un, tümör ilişkili makrofajların ve vasküler endotelyal büyüme faktörü'nün anjiyogenezis ve tümör progresyonundaki rolü
Role of sperm-associated antigen 9, tumor associated macrophages and vascular endothelial growth factor on angiogenesis and tumor progression in non-small cell lung cancer patients
FİRDEVS ZEYNEP TAŞLICA TAŞTEPE
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
PatolojiBaşkent ÜniversitesiPatoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. MERİH TEPEOĞLU
- Preoperatif lenfosit/ monosit, trombosit/ lenfosit ve nötrofil/ lenfosit oranlarının seröz over kanserindeki yeri
The rate of the preoperative lymphocyte/ monocytes, trombocyte/ lymphocyte and neutrophil/ lymphocyte in the serous ovarian cancer
SERAP DURMUŞOĞLU ERBEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Kadın Hastalıkları ve DoğumSağlık Bilimleri ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AHMET TANER TURAN
- The possible anti-tumoral/anti-metastatic effects of BMP1 inhibitor alone or in combination with doxorubicin on metastatic breast carcinoma
Başlık çevirisi yok
FERDA ALTAYTAŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Bilim ve TeknolojiAkdeniz ÜniversitesiGen ve Hücre Tedavisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURAY ERİN
- Mide adenokarsinomlarında tümör stroma oranı ve mikroçevresinin PDL-1 ekspresyonu ve prognostik parametreler ile ilişkisi
Relationship of tumour stroma ratio andmicroenvironment with PDL-1 expression andprognostic parameters in gastric adenocarcinomas
CANBERK TOPUZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
PatolojiTrakya ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EBRU TAŞTEKİN