Fenilketonüri hastalarında protein katlanma bozukluğu ve endoplazmik retikulum stresi ilişkisinin araştırılması
Investigation of the relationship of protein folding disorder and endoplasmic reticulum stress in patients with phenylketonurie
- Tez No: 957894
- Danışmanlar: PROF. DR. RIZA KÖKSAL ÖZGÜL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, Endocrinology and Metabolic Diseases
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Pediatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Metabolizma Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Fenilketonüri (FKU), fenilalanin hidroksilaz aktivitesinde ciddi bir eksiklikten kaynaklanan ve etkilenen hastaların kanında ve dokularında fenilalanin ve metabolitlerinin birikmesine yol açan, amino asit metabolizmasının kalıtsal bir metabolik hastalığıdır. Hücrelerde yanlış katlanmış veya işlevsiz proteinlere yol açan çeşitli mutasyonlardan kaynaklanan FKU'nun hala tam olarak anlaşılamamış bir patofizyolojisi vardır. Bu çalışma, protein yanlış katlanmasına neden olan farklı tipte yanlış anlamlı mutasyonları olan fenilketonürik hastalarda ER stres mekanizmalarının ve ER stres yanıtının FKU patofizyolojisindeki rolünü araştırmayı amaçlamaktadır. Hem bazal düzeyde hem de 3 M fenilalanin ile tedaviden sonra farklı yanlış anlamlı mutasyonlar taşıyan FKU hastalarının periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) endoplazmik retikulum (ER) stresi ve hücre ölüm yollarının rolü araştırıldı. Sonuçlarımız, FKU hastalarının katlanmamış protein yanıtının (UPR) IRE1 ve ATF6 yolları, LC3B ve p62 ekspresyon sonuçlarıyla gösterildiği gibi otofajik akıştaki kesintiler ve PBMC hücrelerinin doğrudan veya hemen apoptotik hücre ölümüne uğramadığına dair kanıtlar aracılığıyla ER stresine yanıt verdiğini göstermektedir. Kronik olarak ER stresine maruz kalan FKU hastalarının PBMC'lerinde akut fenilalanin tedavisine rağmen apoptozis indüksiyonunun tanınmaması, bu hastalarda hücresel sağkalımı destekleyen adaptif bir mekanizma olduğunu düşündürmektedir. Protein yanlış katlanmasına yol açan farklı tipte mutasyonlara sahip FKU hastalarında ER stres yanıtına odaklanarak, bu çalışma FKU patofizyolojisine yeni bakış açıları sağlama potansiyeline sahiptir. Bildiğimiz kadarıyla, bu, FKU'nun ER stresi, otofaji ve apoptozis ile bağlantısını eş zamanlı olarak değerlendiren ilk çalışmadır.
Özet (Çeviri)
Phenylketonuria (PKU) is an inherited metabolic disease of amino acid metabolism caused by a severe deficiency in phenylalanine hydroxylase activity, leading to the accumulation of phenylalanine and its metabolites in the blood and tissues of affected patients. PKU, caused by various mutations leading to misfolded or nonfunctional proteins in the cells, still has an incompletely understood pathophysiology. This study aims to investigate the role of ER stress mechanisms and ER stress response in PKU pathophysiology in phenylketonuric patients with different types of missense mutations that cause protein misfolding. The role of endoplasmic reticulum (ER) stress and cell death pathways in the peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of PKU patients carrying different missense mutations both at the basal level and after treatment with 3 M phenylalanine were investigated. Our results show that PKU patients exhibit a response to ER stress through the IRE1 and ATF6 pathways of the unfolded protein response (UPR), disruptions in autophagic flux as indicated by LC3B and p62 expression results, and evidence that the PBMC cells do not directly or immediately undergo apoptotic cell death. No recognition of apoptosis induction, despite acute phenylalanine treatment in the PBMCs of PKU patients chronically exposed to ER stress, suggests an adaptive mechanism that promotes cellular survival in these patients. By focusing on the ER stress response in PKU patients with different type of mutations leading to protein misfolding, this study has the potential to provide new insights into PKU pathophysiology. As far as we know, this is the first study to concurrently evaluating the link PKU with ER stress, autophagy, and apoptosis.
Benzer Tezler
- Diyet kısıtlamalarının mikronutrient alımına etkileri pediatrik fenilketonüri ve tirozinemi tip1 hastalarının sağlıklı kontrollerle karşılaştırılması
Effects of dietary restrictions on micronutrient intake comparison of pediatric phenylketonuria and tyrosinemia type 1 patients with healthy controls
ALARA ECEM HATUNOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul ÜniversitesiAile Sağlığı Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MEHMET CİHAN BALCI
- Erişkin fenilketonürili hastalarda nutrisyonel ve kardiyometabolik komorbiditelerin retrospektif olarak araştırılması
Başlık çevirisi yok
BEYZA NUR ERCAN KAYA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıDokuz Eylül ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NUR ARSLAN
- Fenilketonüri hastalarında farklı aminoasit karışımına geçiş protokolünün hazırlanmasına yönelik nitel bir pilot çalışma
A qualitative pilot study for the transitioning of protein substitutes for patients with phenylketonuria
ÖZLEM YILMAZ NAS
Doktora
Türkçe
2024
Beslenme ve DiyetetikAnkara ÜniversitesiBeslenme ve Diyetetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURCAN YABANCI AYHAN
- BH4 tedavisi alan fenilketonüri hastalarında uzun dönem beslenme durumunun değerlendirilmesi
Evaluation of long-term nutritional status in phenylketonuria patients receiving BH4 treatment
SİMGE CEREN KURT
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Beslenme ve DiyetetikHacettepe ÜniversitesiDiyetetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜLYA GÖKMEN ÖZEL