Farelerde kronik kolitis modelinde Sivelestat'in DNA hasarı, oksidatif stres ve yangısal yanıt üzerine etkileri
Effects of Sivelestat on DNA damage, oxidative stress and inflammatory response in a chronic colitis model in mice
- Tez No: 957904
- Danışmanlar: DOÇ. DR. VOLKAN İPEK, DOÇ. DR. BURCU MENEKŞE BALKAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Patoloji, Veteriner Hekimliği, Pathology, Veterinary Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Burdur Mehmet Akif Ersoy Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Veterinerlik Patolojisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 103
Özet
Bu tez çalışmasında, ülseratif kolitisin patogenezi, yangısal süreçleri, oksidatif stres ve DNA hasarı mekanizmaları, AOM/DSS ile indüklenen deneysel bir kolitis modeli üzerinden incelendi. Çalışmanın amacı, ülseratif kolitisin kolorektal kanser gelişimiyle ilişkisini ve Sivelestat uygulamasının belirtilen süreçler üzerindeki etkilerini araştırmaktır. Çalışmada, toplam 24 adet 10±2 haftalık BALB/c cinsi fare, kontrol, kolitis ve kolitis + Sivelestat grupları olmak üzere üç gruba ayrıldı. Deneysel modelde, kolitis ve kolitis + Sivelestat gruplarında sıfırıncı ve dördüncü günlerde intraperitoneal 12 mg/kg dozunda AOM uygulandı, ardından %3 oranında içme suyuna eklenen 5 kDa DSS 7 gün süreyle ad libitum verildi ve bu süreç 4 tur tekrarlanarak kronik yangısal model oluşturuldu. Son DSS periyodundan sonra Sivelestat grubu farelerine 50 mg/kg dozunda Sivelestat 5 gün boyunca intraperitoneal olarak uygulandı. Tüm fareler deney sonunda eksanguinasyon yöntemiyle ötenazi edildi; histopatolojik, immunohistokimyasal ve biyokimyasal analizler yapıldı. Histopatolojik analizlerde, DSS uygulamasının yangısal hücre infiltrasyonu, epitel hiperplazisi, kript kaybı ve ülserasyon gibi belirgin doku hasarlarına neden olduğu gözlemlendi. Kolitis grubunda distal kolonda lezyonların daha şiddetli olduğu, mid-kolon ve proksimal kolon dokularında ise daha hafif lezyonların bulunduğu tespit edildi. Sivelestat uygulaması sonrası ise yangısal yanıt ve histopatolojik hasarın azaldığı, ancak bu azalmanın istatistiksel olarak anlamlı düzeyde olmadığı belirlendi. İmmunohistokimyasal değerlendirmelerde, kolitis grubunda 4-HNE, NRF-2, PARP1, ELA2, Ly6G, H2AX, γH2AX, 8-OHdG, COX-2 ve TNF-α protein ekspresyonlarının kontrol grubuna kıyasla anlamlı şekilde arttığı görüldü. Sivelestat tedavisi sonrası γH2AX, 4-HNE, ELA2, Ly6G, COX2 ve TNF-α ekspresyonlarında kolitis grubuna göre anlamlı bir azalma gözlendi. Ancak, NRF-2 ve 8-OHdG ekspresyonlarında kolitis grubuna kıyasla belirgin bir azalma izlenmezken, PARP1 ekspresyonu her iki grupta da yüksek bulunmuş ve anlamlı fark saptanmamıştır. H2AX ekspresyonu ise kolitis grubuna kıyasla sivelestat grubunda daha yüksek tespit edilmiştir. Biyokimyasal analizler de histopatolojik ve immunohistokimyasal bulguları desteklemiş, Sivelestat uygulamasının oksidatif stres göstergesi olan MDA seviyelerini düşürdüğü ve antioksidan kapasite göstergesi GSH seviyelerini artırdığı belirlenmiştir. SOD seviyesinde ise bir farklılık görülmemiştir. Sonuç olarak, bu çalışma sivelestatın nötrofil elastaz inhibitörü olarak inflamasyonu, DNA hasarını ve oksidatif stres belirteçlerini baskılama potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Bulgular, nötrofil elastaz inhibitörlerinin ülseratif kolitis ve komplikasyonlarının yönetiminde potansiyel terapötik ajanlar olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
In this thesis study, the pathogenesis, inflammatory processes, oxidative stress, and DNA damage mechanisms of ulcerative colitis were investigated through an experimental colitis model induced by AOM/DSS. The aim of the study was to investigate the relationship between ulcerative colitis and the development of colorectal cancer, as well as the effects of Sivelestat administration on the aforementioned processes. In the study, a total of 24 BALB/c mice, aged 10±2 weeks, were divided into three groups: control, colitis, and colitis + Sivelestat. In the experimental model, 12 mg/kg AOM was administered intraperitoneally on days zero and four to the colitis and colitis + Sivelestat groups. Then, 5 kDa DSS was added to the drinking water at a concentration of 3% and given ad libitum for 7 days. This process was repeated four times to create a chronic inflammatory model. After the final DSS period, 50 mg/kg Sivelestat was administered intraperitoneally to the Sivelestat group for 5 days. All mice were euthanized by exsanguination at the end of the experiment; histopathological, immunohistochemical, and biochemical analyses were performed. Histopathological analyses revealed that DSS administration caused significant tissue damage, including inflammatory cell infiltration, epithelial hyperplasia, crypt loss, and ulceration. In the colitis group, lesions were more severe in the distal colon, while milder lesions were found in the mid-colon and proximal colon. Following Sivelestat administration, it was determined that the inflammatory response and histopathological damage decreased, although this decrease was not statistically significant. In immunohistochemical evaluations, the expression levels of 4-HNE, NRF-2, PARP1, ELA2, Ly6G, H2AX, γH2AX, 8-OHdG, COX-2, and TNF-α proteins were significantly increased in the colitis group compared to the control group. After Sivelestat treatment, a significant decrease was observed in γH2AX, 4-HNE, ELA2, Ly6G, COX-2, and TNF-α expression levels compared to the colitis group. However, no significant decrease was observed in NRF-2 and 8-OHdG expression levels, while PARP1 expression remained high in both groups, with no significant difference. H2AX expression was higher in the Sivelestat group than in the colitis group. Biochemical analyses also supported the histopathological and immunohistochemical findings. It was determined that Sivelestat administration decreased MDA levels, an indicator of oxidative stress, and increased GSH levels, an indicator of antioxidant capacity. No difference was observed in SOD levels. In conclusion, this study demonstrates that Sivelestat has the potential to suppress inflammation, DNA damage, and oxidative stress markers as a neutrophil elastase inhibitor. The findings suggest that neutrophil elastase inhibitors may be evaluated as potential therapeutic agents in the management of ulcerative colitis and its complications.
Benzer Tezler
- Bağırsak hasar modellerinde kemik iliği mezenkimal kök hücre ve bağırsak mezenkimal kök hücrelerin rejeneratif ve immün modülatuvar etkilerinin karşılaştırılması
Comparison of regenerative and immune modulatory effecets of bone marrow and intestinal mesenchymal stem cells i intestinal damage models
BURCU PERVİN
Doktora
İngilizce
2025
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FATİMA AERTS KAYA
- Elucidation of the role of IKK-related kinases in ulcerative colitis
Ülseratif kolitte IKK-ilişkili kinazlarin rolünün belirlenmesi
ÜMRAN BORUCU
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SERKAN İSMAİL GÖKTUNA
- Farelerde kronik ensefalitik Toxoplasma gondii enfeksiyonunda, konak-parazit ilişkisi ve konak immun yanıtının fonksiyonel nöropatoloji ile araştırılması
Functional neuropathology of host-parasite interaction and host immune response in chronic encephalitic toxoplasma gondii infection in mice
TUĞÇE SÜMER
- Farelerde kronik kortikosteron uygulanmasıyla oluşturulan anksiyete/depresyon modelinde resveratrol ve melatoninin koruyucu etkilerinin araştırılması
Investigation of the protective effects of resveratrol and melatonin in a mouse model of anxiety/depression induced by chronic corticosterone administration
GÖKHAN YILMAZ
Doktora
Türkçe
2024
Veteriner HekimliğiErciyes ÜniversitesiFarmakoloji ve Toksikoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HAKİ KARA
- Farelerde kronik kistogenik ve reaktive toksoplazmoz modelinde toltrazuril tedavisinin toksoplazmik ensefalit oluşumunda koruyucu etkinliğinin araştırılması
Investigation of protective effect of toltrazuril treatment on relapsing encephalitic toxoplasmosis in chronic cystogenic and reactivated toxoplasmosis model in mice
TUBA BAYRAM
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
BiyolojiKırıkkale ÜniversitesiParazitoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OĞUZ KUL