Geri Dön

Sıçanlarda lipopolisakkarit (LPS) ile indüklenen akut akciğer hasarı (ALI) modelinde Diminazene asetatatın (DİZE) akciğer üzerine etkilerinin mitojenle aktifleşen protein kinaz (MAPK) ve nükleer faktör-κb (NF-κB) kaskadları üzerinden araştırılması

Investigation of the effects of Diminazene acetate (DİZE) on the Lungs via mitogen-activated protein kinase (MAPK) and nuclear factor-κB (NF-κB) signaling pathways in a rat model of Lipopolysaccharide (LPS)-induced acute lung injury (ALI)

PDF İndir

  1. Tez No: 957903
  2. Yazar: BÜŞRA İREM ŞİMŞEK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ELİF ÇADIRCI
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Akut Akciğer Hasarı, (ALI), Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim, (ACE2), Akut Respiratuar Distres Sendromu, (ARDS), Anjiyotensin-(1-7), [Ang-(1-7)], Anjiyotensin II, (Ang-II), Diminazen Asetat, (DİZE), Renin-Anjiyotensin Sistemi, (RAS), Acute Lung Injury, (ALI), Acute Respiratory Distress Syndrome, (ARDS), Angiotensin-Converting Enzyme, (ACE2), Angiotensin-(1-7), [Ang-(1-7)], Angiotensin II, (Ang-II), Diminazen Aceturete, (DIZE), Renin-Angiotensin System, (RAS)
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Atatürk Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Amaç: Bu çalışmanın amacı, LPS ile indüklenen akut respiratuar distres sendromunda (ARDS) Diminazen Asetat'ın (DİZE) hem renin anjiyotensin sisteminin (RAS) belirteçleri olan ACE2, Ang-(1-7) ve Ang-II hem de inflamatuar sinyal akslarının belirteçleri olan TNF-α, JNK1, p38 MAPK, ERK1/2 ve NF-κB-p65 üzerindeki düzenleyici etkilerini incelemektir. Bunun yanı sıra, DİZE'nin ACE2 düzeylerindeki değişiklikler ile sistolik, diyastolik ve ortalama arteriyel basınç gibi sistemik hemodinamik parametreler üzerindeki yansımaları karşılaştırarak, bu ilacın ACE2 aracılı lokal değişikliklerdeki hemodinamik etkileri araştırılması amaçlanmıştır. Materyal ve Metot: Çalışmada 70 adet Wistar albino sıçan, rastgele olarak 7 gruba (Sağlıklı, LPS, DİZE, MLN-4760, DİZE+LPS, MLN-4760+LPS, DİZE+MLN-4760+LPS) ayrılmıştır. DİZE (15 mg/kg, ip) ve MLN-4760 (20 g/kg, ip) uygulamaları 3 gün süreyle gerçekleştirilmiştir. Ayrıca ip uygulamadan bir gün önce başlayarak 4 gün boyunca non-invazic tail-cuff yöntemi ile tansiyon verileri ölçülmüştür. 4. günün sonunda LPS, 5 mg/kg dozunda intratrakeal yolla verilerek ARDS modeli oluşturulmuştur. Elde edilen akciğer doku örneklerinden TNF-α, NF-κB-p65, JNK1, p38 MAPK, pERK1/2, ACE2, Ang-(1-7) ve Ang II seviyeleri ELISA ile ölçülmüştür. Histopatolojik olarak H&E ve Massom trikom değerlendirme ve JNK1, pPERK 1/2, ACE2 ve Ang-(1-7) ekspresyonu immünohistokimyasal olarak analiz edilmiştir. Bulgular: LPS uygulaması sonrası proinflamatuar belirteçlerde (TNF-α, NF-κB-p65, JNK1, p38 MAPK, pERK1/2) anlamlı artış, ACE2 ve Ang-(1-7) seviyelerinde ise belirgin azalma gözlenmiştir (p<0.05). DİZE uygulaması, bu parametrelerde anlamlı düzeyde iyileşme sağlamış; özellikle DİZE+LPS grubunda, TNF-α, JNK1 ve NF-κB seviyelerinin sağlıklı kontrol grubuna yakın düzeylere indirildiği saptanmıştır. RAS parametreleri değerlendirildiğinde, DİZE'nin ACE2 düzeyini artırdığı, Ang-(1-7) üretimini desteklediği ve Ang II seviyelerini baskıladığı gösterilmiştir. MLN-4760 uygulaması, ACE2 inhibisyonuna bağlı olarak bu etkileri tersine çevirmiştir. Histopatolojik olarak DİZE'nin alveoler ödem, nötrofil infiltrasyonu ve doku hasarını azalttığı; immünohistokimyasal olarak TNF-α ve NF-κB ekspresyonlarını baskıladığı belirlenmiştir. Ayrıca DİZE'nin tansiyon ve ortalama arter basıncını düşürüken MLN-4760'ın bu basıncı arttığı gözlemlenmiştir. Sonuç: Diminazen Asetat, LPS ile indüklenen ARDS modelinde inflamatuar yanıtı baskılayan, MAPK ailesi ve NF-κB sinyal kaskadlarını inhibe eden, aynı zamanda ACE2/Ang-(1-7)/MasR aksını aktive eden bir molekül olarak çok yönlü koruyucu etki göstermiştir. Bu bulgular, DİZE'nin ARDS'de potansiyel bir farmakolojik ajan olarak değerlendirilmesini desteklemektedir. İleri çalışmalarda farklı doz, faz ve translasyonel modellerle DİZE'nin klinik uygunluğunun araştırılması önerilmektedir.

Özet (Çeviri)

Aim: This study investigated the regulatory effects of diminazen acetate (DIZE) on renin-angiotensin system (RAS) markers, such as ACE2, Ang-(1-7), and Ang-II, as well as on inflammatory signaling pathways, including TNF-α, JNK1, p38 MAPK, ERK1/2, and NF-κB-p65. Additionally, the study aimed to investigate the hemodynamic effects of DIA on ACE2-mediated local changes by comparing its effects on changes in ACE2 levels and systemic hemodynamic parameters, such as systolic, diastolic, and mean arterial pressure. Material and method: In the study, 70 Wistar albino rats were randomly divided into 7 groups (Healthy, LPS, DİZE, MLN-4760, DIZE+LPS, MLN-4760+LPS, DIZE+MLN-4760+LPS). DIZE (15 mg/kg, i.p.) and MLN-4760 (20 µg/kg, i.p.) were administered for 3 days. Additionally, blood pressure data were measured using a non-invasive tail-cuff method for 4 days, starting one day before i.p. administration. On the 4th day, LPS was administered intratracheally at a dose of 5 mg/kg to establish the ARDS model. TNF-α, NF-κB-p65, JNK1, p38 MAPK, pERK1/2, ACE2, Ang-(1-7), and Ang II levels were measured by ELISA from the obtained lung tissue samples. Histopathologically, H&E and Masson's trichrome staining were evaluated, and JNK1, pERK1/2, ACE2, and Ang-(1-7) expression were analyzed immunohistochemically. Results: Following LPS administration, there was a significant increase in proinflammatory markers (TNF-α, NF-κB-p65, JNK1, p38 MAPK, pERK1/2) and a marked decrease in ACE2 and Ang-(1-7) levels (p<0.05). DIZE administration resulted in a significant improvement in these parameters, particularly in the DIZE+LPS group, TNF-α, JNK1, and NF-κB levels were reduced to levels close to those of the healthy control group. When RAS parameters were evaluated, DIZE was shown to increase ACE2 levels, support Ang-(1-7) production, and suppress Ang II levels. MLN-4760 application reversed these effects due to ACE2 inhibition. Histopathologically, DIZE was found to reduce alveolar edema, neutrophil infiltration, and tissue damage; immunohistochemically, it was found to suppress TNF-α and NF-κB expression. Additionally, while DIZE reduced blood pressure and mean arterial pressure, MLN-4760 was observed to increase this pressure. Conclusion: Diminazen Acetate demonstrated a multifaceted protective effect as a molecule that suppresses the inflammatory response in an LPS-induced ARDS model, inhibits the MAPK family and NF-κB signaling pathways, and activates the ACE2/Ang-(1-7)/MasR axis. These findings support the evaluation of DIZE as a potential pharmacological agent in ARDS. Further studies are recommended to investigate the clinical suitability of DIZE using different doses, phases, and translational models.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    894936

    Sıçanda LPS ile indüklenen akut akciğer hasarı modelinde ibuprofenin pulmoner renin-anjiyotensin sistemi üzerine etkisi

    Effect of ibuprofen on pulmonary renin-angiotensin system in LPS-induced acute lung injury model in rats

    MERT DENİZ DEĞERLİ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Eczacılık ve FarmakolojiEge Üniversitesi

    Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SİBEL GÖKSEL

  2. Tez No

    788776

    Sıçanlarda lipopolisakarit ile indüklenen akut akciğer hasarı modelinde Nintedanib`in akciğer üzerine etkilerinin nlrp3 üzerinden araştırılması

    Investigation of the effects of nintedanib on a model of lipopolysacharide induced acute lung injury in rats by nlrp3 pathway

    GÜLÇİN TANRIVERDİYEVA

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk Üniversitesi

    Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ZEKAİ HALICI

  3. Tez No

    872136

    Sıçanlarda lipopolisakkarit ile indüklenen septik akciğer hasarında siringik asit'in koruyucu etkilerinin HMGB1/TLR4/NF-κB ve Keap1/Nrf2/HO-1 yolakları aracılığıyla araştırılması

    Investigation of protective effects of syringic acid in lipopolysaccharide-induced septic lung injury in rats via HMGB1/TLR4/NF-κB and Keap1/Nrf2/HO-1 pathways

    BURAK BATUHAN LAÇİN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    FizyolojiAtatürk Üniversitesi

    Veterinerlik Fizyolojisi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. DURSUNALİ ÇINAR

  4. Tez No

    967166

    Deneysel sıçan üveit modeli ve ARPE-19 hücre kültüründe tauroursodeoksikolik asidin oküler inflamasyon üzerine etkilerinin değerlendirilmesi

    Evaluation of the effects of tauroursodeoxycholic acid on ocular inflammation in an experimental rat uveitis model and ARPE-19 cell culture

    YUSUF SAMET ATLIHAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    Göz HastalıklarıAkdeniz Üniversitesi

    Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MEHMET ERKAN DOĞAN

  5. Tez No

    853981

    Sıçanlarda deneysel sistemik inflamasyonda all-trans retinoik asit (ATRA)'in hipokampustaki etkilerinin EphA4 ve EphB2 ekspresyonu ile araştırılması

    Investigation of the effects of all-trans retinoic acid (ATRA) on the hippocampus in experimental systemic inflammation in rats by EphA4 and EphB2 expression

    SENEM ESİN YAVAŞ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Histoloji ve EmbriyolojiBursa Uludağ Üniversitesi

    Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEMİHA ERSOY

Geri Dön