Geri Dön

Over karsinomlarında BRCA 1/2 mutasyonları ve DNA mismatch repair (MMR) protein ekspresyonunun araştırılması

Unraveling the role of BRCA 1/2 mutations and DNA mismatch repair (MMR) protein expression in ovarian carcinomas

PDF İndir

  1. Tez No: 959004
  2. Yazar: GÜLNAZ KURT ÇEVİK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. FAZLI ERDOĞAN
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Patoloji, Pathology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
  10. Enstitü: Ankara Bilkent Şehir Hastanesi
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 113

Özet

Genel Bilgi ve Amaç: Over kanseri, cerrahi ve sistemik tedavilerdeki gelişmelere rağmen en ölümcül jinekolojik malignite olmaya devam etmektedir. Kalıtsal over kanserlerinin büyük bölümü BRCA1/2 gen mutasyonlarına bağlıdır. BRCA mutasyonu taşıyan hastalarda solid, psödoendometrioid ve transizyonel hücreli karsinom benzeri (SET) patern daha sık görülmektedir. Kalıtsal over kanseri ile ilişkili bir diğer durum olan Lynch sendromu ise DNA MMR (mismatch repair) genlerindeki (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) patojenik varyantlardan kaynaklanmaktadır. BRCA1/2 mutasyonları, platin bazlı kemoterapi ve poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP) inhibitörlerine (PARP-i); DNA MMR defisiti (dMMR) ise immün kontrol noktası inhibitörlerine duyarlılık sağlayarak tedaviye yön verebilir. Bu çalışmada amaç over kanserlerinde BRCA1/2 mutasyonları ve DNA MMR ekspresyon durumunu belirlemek; bu parametrelerin birbirleri ile ve klinikopatolojik parametreler ile korelasyonunu göstermek; tanıda, hastalığı öngörmede ve tedavi stratejilerinde kişiye özgü yaklaşımların geliştirilmesine olanak sağlamaktır. Gereç ve Yöntem: Retrospektif olarak planlanan çalışmamıza over karsinomu tanısı alıp 2019-2024 yılları arasında tümör bloklarından Next-Generation Sequencing (NGS) ile BRCA1/2 mutasyonları ve immünhistokimyasal (İHK) olarak DNA MMR protein ekspresyonları değerlendirilen 132 olgu dahil edildi. Olguların tanı yaşı ve tarihi, nüks ve/veya ölüm tarihi, progresyonsuz sağkalım (PFS), olaysız sağkalım (EFS) ve genel sağkalım (GS) analizleri, histomorfolojik tip, tümör derecesi, evresi, SET patern varlığı, BRCA1/2 mutasyon durumu, PARP-i kullanımı ve başlama zamanı ile DNA MMR durumu gibi klinik ve patolojik parametreler değerlendirildi. Bulgular: Ortalama tanı yaşı 57 olan olgular histomorfolojik olarak yüksek dereceli seröz karsinom (n=104), düşük dereceli seröz karsinom (n=8), endometrioid karsinom (n=7), berrak hücreli karsinom (n=5), karsinosarkom (n=4), mikst karsinom (n=3) ve müsinöz karsinomdan (n=1) oluşmaktaydı. Tümör BRCA1/2 (tBRCA1/2) patojenik mutasyonu %25,7 oranında saptanırken, genetik testi olan hastaların %21'inde germline mutasyon (gBRCA1/2) saptandı. gBRCA1/2 mutasyonu izlenmeyen olguların %9,6'sında somatik BRCA1/2 mutasyonu saptanırken, tBRCA1/2 non-efektif bulunan olguların 3'ünde gBRCA1/2 mutasyonu tespit edildi. Olguların %28'inde somatik ve/ya germline BRCA1/2 patojenik mutasyonu saptandı. Her iki yöntem %87,6 oranında benzer sonuç vererek aralarında önemli düzeyde uyum gösterildi. PARP-i tedavisi alanlarda ortalama PFS 21 ay olarak izlenirken, tedavi sonrası %71 olguda nüks saptanmadı. PARP-i alan ve almayan hastalar arasında PARP-i alanlarda GS anlamlı şekilde daha uzunken (p=0,005), EFS zamansal olarak daha uzun olmakla beraber istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmedi (p=0,473). BRCA1/2 mutant olup PARP-i alan olgular ile mutant olmasına rağmen çeşitli nedenlerle PARP-i almayan hastalar arasında, ikinci grupta az sayıda olgu olduğu için yalnızca GS değerlendirilmesi yapılarak, PARP-i alanlarda GS istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha uzun saptandı (p=0,008). SET patern tüm olguların %17,4'ünde, yüksek dereceli seröz karsinomların ise %22,1'inde izlenip, bu olguların %52,2'sinde BRCA1/2 mutasyonu mevcuttu. İstatistiksel olarak SET patern ile BRCA1/2 mutasyonu arasında (p=0,010) ve erken tanı yaşı arasında (p=0,043) anlamlı ilişki bulundu. dMMR %7,6 oranında saptanmış olup bu olgular endometrioid karsinom ve yüksek dereceli seröz karsinom morfolojisindeydi. DNA MMR durumuna göre klinik ve prognoz açısından anlamlı düzeyde fark bulunmadı (p>0,05). BRCA1/2 mutasyonları ile DNA MMR durumu arasında anlamlı bir korelasyon elde edilemedi (p=0,465); ancak dMMR olanların %40'ında BRCA1/2 mutasyonu gözlenirken, BRCA1/2 mutant olanların %10,8'inde dMMR izlendi. Sonuç: Epitelyal over kanserlerinde BRCA1/2 mutasyonları ve DNA MMR durumu hasta yönetimini ve tedavi seçimini etkilediği için bu testler rutinimizin bir parçası olmalıdır. Ayrıca morfolojik olarak SET patern varlığının bilinmesi BRCA1/2 mutasyon durumu hakkında fikir verebileceğinden kıymetli olabilir. Over kanserlerinde BRCA1/2 mutasyonları ve DNA MMR durumunu bilmek, altta yatan moleküler ve genetik değişiklikler hakkında bilgi sahibi olmaya, PARP-i veya dMMR için onay almış tedaviler gibi hastaya özgü tedavilerin geliştirilmesine, prognozun öngörülmesine ve uzun dönem sonuçların iyileşmesine olanak sağlayacağı için oldukça önemlidir.

Özet (Çeviri)

Background&objectives: Ovarian cancer remains the most lethal gynecologic malignancy despite advances in surgical and systemic therapies. A significant proportion of hereditary ovarian cancers are associated with BRCA1/2 gene mutations. Patients harboring BRCA1/2 mutations more frequently exhibit a solid, pseudoendometrioid and transitional cell carcinoma-like (SET) pattern. Another hereditary condition associated with ovarian cancer is Lynch syndrome, which results from pathogenic variants in DNA mismatch repair (MMR) genes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). While BRCA1/2 mutations confer sensitivity to platinum based chemotherapy and poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARP-i), DNA mismatch repair deficiency (dMMR) may guide treatment by conferring sensitivity to immune checkpoint inhibitors. This study aimed to determine BRCA1/2 mutation status and DNA MMR expression in ovarian carcinomas, investigate their correlations with each other and clinicopathological parameters, and contribute to the development of personalized approaches in diagnosis, prognosis, and treatment strategies. Materials and Methods: This retrospective study included 132 patients diagnosed with ovarian carcinoma, whose tumor blocks were analyzed at our center between 2019 and 2024 for BRCA1/2 mutations using Next-Generation Sequencing (NGS) and for DNA MMR protein expression via immunohistochemistry (IHC). Clinical and pathological parameters evaluated included age and date at diagnosis, date of recurrence and/or death, progression-free survival (PFS), event-free survival (EFS), overall survival (OS), histomorphological subtype, tumor grade and stage, presence of SET pattern, BRCA1/2 mutation status, PARP-i treatment and initiation date, and DNA MMR status. Results: The mean age at diagnosis was 57 years. The cohort included high-grade serous carcinoma (n=104), low-grade serous carcinoma (n=8), endometrioid carcinoma (n=7), clear cell carcinoma (n=5), carcinosarcoma (n=4), mixed carcinoma (n=3), and mucinous carcinoma (n=1). Pathogenic tumor BRCA1/2 (tBRCA1/2) mutations were identified in 25.7% of cases, while germline BRCA1/2 (gBRCA1/2) mutations were detected in 21% of those tested. Among patients without gBRCA1/2 mutations, 9.6% had somatic mutations. In cases deemed non-effective by tBRCA1/2 testing, gBRCA1/2 mutations were found in three patients. Overall, somatic and/or germline BRCA1/2 mutations were observed in 28% of cases, with an 87.6% concordance rate between the two methods. In patients receiving PARP-i therapy, the mean PFS was 21 months, and 71% remained recurrence-free post-treatment. Overall survival was significantly longer in patients treated with PARP-i compared to those not receiving it (p=0.005), while EFS showed a longer trend but without statistical significance (p=0.473). Among BRCA1/2 mutant patients, those who received PARP-i had significantly longer OS than those who did not (p=0.008). The SET pattern was present in 17.4% of all cases and 22.1% of high-grade serous carcinomas, with 52.2% of these cases harboring BRCA1/2 mutations. A significant association was observed between SET pattern and both BRCA1/2 mutation (p=0.010) and younger age at diagnosis (p=0.043). dMMR was detected in 7.6% of cases, typically associated with endometrioid and high-grade serous morphologies. No significant difference in clinical or prognostic parameters was found based on MMR status (p>0.05). Although no statistically significant correlation was found between BRCA1/2 mutation and MMR status (p=0.465), 40% of dMMR cases harbored BRCA1/2 mutations, and 10.8% of BRCA1/2-mutant cases exhibited dMMR. Conclusion: Given their significant implications for patient management and therapeutic stratification in epithelial ovarian carcinomas, assessment of BRCA1/2 mutation and DNA MMR status should be incorporated into routine practice. Furthermore, recognition of a SET pattern may hold diagnostic value, as it can suggest an underlying BRCA1/2 mutation. Assessing BRCA1/2 mutations and DNA MMR status is crucial for understanding the underlying molecular alterations, guiding the use of approved therapies such as PARP inhibitors and immune checkpoint inhibitors, estimating prognosis, and improving long term outcomes through personalized treatment strategies.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    374893

    Over karsinomlarında östrojen, progesteron reseptörü,C-ERB B2, P53 ve BRCA1'in immünhistokimyasal ekspresyonu ve bunların prognostik önemi

    Immunhistochemical expression of estrogene, progesterone receptors, C-ERB B2 and BRCA1 in ovarian carcinoma and their prognostic value

    DİDAR GÜRSOY

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    PatolojiMersin Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İCLAL GÜRSES

  2. Tez No

    163413

    Seröz kistadenokarsinomların derecelendirilmesi ve BRCA1 ile P53 immünoreaktivitesi arasındaki ilişki

    Grading of serous cystadenocarcinoma and relatinship between immünreactivitity of BRCA1 P53

    NEDİM GÜNEŞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2005

    PatolojiDicle Üniversitesi

    Patoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ.DR. FAHRİ YILMAZ

  3. Tez No

    192110

    Meme, over ve tuba karsinomlarında BRCA1 ve BCRA2 protein ekspresyonlarının prognostik önemi: immünohistokimyasal ve klinikopatolojik çalışma

    The prognostical importance of BRCA1 and BRCA2 protein expression in breast, ovary and tube carcinomas: immunohistochemical and clinicopathological study

    ELİF GÜVELOĞLU KANBER

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2006

    PatolojiÇukurova Üniversitesi

    Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. E. HANDAN ZEREN

  4. Tez No

    872280

    Türk ve Suriyeli hastalarda seröz over karsinomlarında tubada P53 immunohistokimya- brca1 pcr karşılaştırılması

    Comparison of p53 immunohistochemistry-BRCA1 PCR intuba in serous ovarian carcinoma in Turkish and Syrianpatients

    REMZİYE SERAY KAYNAK CENGİZ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Kadın Hastalıkları ve DoğumHatay Mustafa Kemal Üniversitesi

    Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KENAN SERDAR DOLAPÇIOĞLU

  5. Tez No

    462451

    Yüksek dereceli seröz over kanserlerinde 'set' morfolojisinin prognoz ve immünohistokimyasal belirleyiciler ile ilişkisi

    Prognosis of set morphology in high grade serous ovarian carcinoma and correlation with immunohistochemical markers

    HALİT ÜNER

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    PatolojiHacettepe Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ALP USUBÜTÜN

Geri Dön