Küçük hücreli dışı akciğer kanseri peptit aşısı için MAGE-A3, WT1 ve EGFR proteinlerinin immünoinformatik tasarımı
Immunoinformatic design of MAGE-A3, WT1, and EGFR proteins for non-small cell lung cancer peptide vaccine
- Tez No: 960181
- Danışmanlar: PROF. DR. RALPH LEO JOHAN MEUWISSEN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kanser Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 119
Özet
Akciğer kanseri, dünya genelinde en yaygın ikinci ve en ölümcül kanser türüdür. Klinik olarak, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) akciğer kanserinin en yaygın patolojik türü olup, en tehlikeli ve yaşamı tehdit eden tür olarak bilinmektedir. Bu nedenle, akciğer kanserinin tedavi ve yönetimi için etkili bir stratejiye duyulan ihtiyaç büyüktür. Son yıllarda çeşitli tedavi yöntemleri onaylanmış olmasına rağmen, bu tedaviler genellikle ciddi yan etkilere neden olmakta ve hastalığı tamamen ortadan kaldıramamaktadır. Bu bağlamda, kanser aşıları immünoterapinin bir alt grubu olarak, KHDAK'ın önlenmesi ve tedavisi için umut vadeden bir yaklaşım olarak öne çıkmıştır. Ancak bugüne kadar geliştirilen kanser aşıların birçoğu, bağışıklık sistemini yeterince güçlü şekilde uyaramamış ve hedeflenen klinik başarıya ulaşamamıştır. Bu nedenle, geniş kapsamlı bir bağışıklık yanıtı oluşturabilecek yeni nesil aşıların geliştirilmesi gereklidir. Geleneksel aşı yaklaşımlarına kıyasla, çoklu epitop peptit aşıları, hedeflenmiş bir bağışıklık tepkisi oluşturma kapasiteleri, minimum doku hasarı ve düşük toksisite sağlamaları nedeniyle son dönemde ilgi çekmiştir.Bu çalışma, tümör hücresi proliferasyonunda önemli işlevleri olan Melanom ile İlişkili Antijen 3 (MAGE-A3), Wilms Tümör 1 (WT1), Melanomda Tercihen Eksprese Edilen Antijen (PRAME), Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR) ve İnsan Telomeraz Ters Transkriptaz (hTERT) proteinlerini hedef alan, immünoinformatik yaklaşımlar kullanılarak çoklu epitop bir peptit aşısı geliştirmeyi amaçlamaktadır. İlk olarak, hedef proteinlerden türetilen antijenik CTL (Sitotoksik T Lenfosit) ve HTL (Yardımcı T Lenfosit) epitopları belirlenmiş ve bağışıklık tepkisi oluşturma kapasitelerine göre değerlendirilmiştir. Seçilen epitoplar glikoprotein 96 (gp96) adjuvan ile birleştirilmiş ve uygun bağlayıcılar (AAY, GPGPG ve EAAAK) kullanılarak, birleşim bölgesine bağlı immünojenisite en aza indirilmiştir. Hesaplamalı analizler, tasarlanmış aşının güçlü antijenik özellikler sergilediğini, stabil, toksik olmayan ve alerjik olmayan bir yapıda olduğunu ortaya koymuştur. Ayrıca, aşının ikincil ve üçüncül yapıları modellenmiş ve uygun biçimde doğrulanmıştır. Moleküler docking analizleri, aşıya ait geliştirilmiş üç boyutlu (3D) modelin Toll-benzeri reseptörler (TLR'ler) ve İnsan Lökosit Antijeni (HLA) alelleri ile güçlü ve kararlı etkileşimler kurduğunu göstermiştir. In silico kodon optimizasyonu ve aşının nükleik asit dizisinin klonlanması pET28a plazmidi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Ayrıca, aşının bağışıklık simülasyonu, hem humoral hem de hücresel bağışıklık yanıtlarını düzenleme kapasitesine sahip olduğunu göstermiştir. Genel olarak, elde edilen sonuçlar, tasarlanan çoklu epitop aşının KHDAK'ye karşı potansiyel bir immünoterapötik ajan olarak işlev görebileceğini ve gelecekteki çalışmalar için yeni yollar açabileceğini ortaya koymaktadır. Ancak, bu bulguların koruyucu bir önlem olarak etkinliğini doğrulamak için in vitro ve in vivo çalışmalara gerekmektedir.
Özet (Çeviri)
Lung cancer is the second most common and the deadliest type of cancer worldwide. Clinically, non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common pathological type of lung cancer and is known to be the most hazardous and life-threatening type of lung cancer. Thus, there is a significant need for an effective strategy for the treatment and management of NSCLC. Despite the approval of various treatment methods in recent years, these therapies often cause severe side effects and fail to completely eradicate the disease. In this context, cancer vaccines, as a subclass of immunotherapy, have emerged as a promising approach for the prevention and treatment of NSCLC. However, many of the cancer vaccines developed to date have failed to elicit a sufficiently strong immune response and have not achieved the desired clinical success. Therefore, there is a need to develop next-generation vaccines capable of inducing a broad and effective immune response. Compared to conventional vaccine approaches, multi-epitope peptide vaccines have recently gained attention due to their ability to induce targeted immune responses, minimize tissue damage, and exhibit low toxicity. Therefore, this study aims to develop a multi-epitope peptide vaccine using immunoinformatic approaches, targeting Melanoma-Associated Antigen 3 (MAGE-A3), Wilms tumor 1 (WT1), Preferentially Expressed Antigen of Melanoma (PRAME), Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and Human Telomerase Reverse Transcriptase (hTERT) proteins which have a major function in tumor cell proliferation. Initially, the antigenic CTL (Cytotoxic T Lymphocyte) and HTL (Helper T Lymphocyte) epitopes derived from targeted proteins were determined and evaluated based on their capability to provoke immunological responses. The selected epitopes were then conjugated with Glycoprotein 96 (gp96) as adjuvant and linked using appropriate linkers (AAY, GPGPG and EAAAK) to minimize junctional immunogenicity. Computational assessments disclosed that the developed vaccine demonstrated robust antigenic properties while proving stable, non-toxic, and non-allergenic. Furthermore, the secondary and tertiary models of the designed vaccine were generated and satisfactorily validated. Molecular docking analysis showed that the vaccine's refined 3D model had strong and stable interactions with the Toll-like receptors (TLR) and Human Leukocyte Antigen (HLA) alleles. In silico codon optimization and cloning of the vaccine nucleic acid sequence were accomplished using the pET28a plasmid. Furthermore, Immunity simulation of the vaccine showed the capacity to modulate humoral and cellular immune responses. Overall, the results showed that the designed multi-epitope vaccine could serve as a potential immunotherapeutic agent against NSCLC and may open new avenues for further studies. However, in vitro and in vivo studies are needed to justify our findings for its use as a possible preventive measure.
Benzer Tezler
- Targeting and activation of antigen specific CD8+ T cells with peptide-major histocompatibility complex I tetramers
Peptit-majör histokompatibilite kompleks I tetramerleri ile antijen spesifik CD8+ T hücrelerin hedeflenmesi ve aktivasyonu
ŞAFAK CEREN USLU ŞIVGIN
Doktora
İngilizce
2025
BiyoteknolojiHacettepe ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HANDE CANPINAR
- Küçük hücreli dışı akciğer kanserine karşı yeni bir peptit aşının in silico tasarımı
In silico design of a novel peptide vaccine to combat non-small cell lung cancer
SEYEDEHNAVA AHRAR
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
OnkolojiEge ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. RALPH LEO JOHAN MEUWISSEN
- Akciğer kanserli hastalarda serum anti-siklik sitrüline peptid antikor ile hastalık ilişkisi
The relationship between serum anti-cyclic citruline peptide antibody and disease in patient with lung cancer
YUNUS AKTAKKA
- Melittin, çinko ve hiperbarik oksijenin A549 hücre hattına etkilerinin incelenmesi
Investigation of effects of melittin, zinc and hyperbaric OXYGEN on A549 cell line
DUYGU TARHAN
Doktora
Türkçe
2022
Biyofizikİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaBiyofizik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALEV MELTEM ERCAN
- Bronş lavaj sıvısı ve serumdan elde edilen tümör kaynaklı eksozomlarda akciğer kanseri kök hücre belirteçlerinin incelenmesi ve prognostik önemi
Examination of lung cancer stem cell markers in tumor-derived exosomes obtained from bronchial lavage fluid and serum and their prognostic importance
NAZİFE BALCI SAYGILI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Göğüs HastalıklarıÇukurova ÜniversitesiGöğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. YASEMİN SAYGIDEĞER