Tofasitinib indüklü kardiyotoksik etkinin İn Vivo yöntemlerle araştırılması
Investigation of tofacitinib-induced cardiotoxic effects by In Vivo methods
- Tez No: 967049
- Danışmanlar: PROF. DR. GÜL ÖZHAN, DOÇ. DR. MAHMUT FIRAT KENANOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Farmasötik Toksikoloji, Pharmaceutical Toxicology
- Anahtar Kelimeler: Tofasitinib, Janus kinaz inhibitörü, Kardiyotoksisite, Subakut toksisite, Tofasitinib, Janus kinase inhibitor, Cardiotoxicity, Subacute toxicity
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Janus kinaz (Janus Kinase, JAK) inhibitörü ilaçlardan tofasitinib, hücrede sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatör (Signal Transducer and Activator of Transcription, STAT) yolağının fosforilasyonunun inhibisyonu ile inflamasyon kaynaklı doku nekrozu ve organ hasarı engeller. Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (Food and Drug Administration, FDA) tarafından 2012 yılında romatoid artrit ve ülseratif kolit gibi hastalıkların tedavisi için onaylanan tofasitinib, Covid-19 pandemi sürecinde kullanılmıştır. Bildirilen advers etkiler arasında; lösemi, tromboz, kaposi sarkomu, hepatosellüler hasar ve pulmoner nodül oluşumu ile ani nefes darlığı, göğüs ağrısı, kalp krizi raporlarına istinaden kardiyovasküler etkileri ciddidir ve kardiyotoksisitenin aydınlatılmasında çalışmalar kısıtlıdır. Tez çalışmasında, 15 erkek yetişkin Wistar albino türü sıçanlara subakut 28 günde 1 mg/kg ve 10 mg/kg dozlarda oral gavajla tofasitinib uygulanmış ve maruziyet bitiminde kalp dokusunda ve plazmada morfolojik, histolojik ve biyokimyasal analizler gerçekleştirilmiştir. Yüksek doz grubu düşük doz ve kontrol grubuna göre kalp dokusu örneklerinde tümör nekroz faktör-α (kontrole kıyasla ≥%61,4; p<0,05) azalmış, yüksek doz grubunda (düşük doza göre ≤ %57; p<0.05),malondialdehit (düşük doza göre ≤%196; p<0,05), glutatyon (düşük doza göre ≤%150; p<0,05), TnT (düşük doza göre ≤%149; p<0,05) artış olup, TnT düşük doz (kontrole göre ≥ %45; p<0,05), kreatin kinaz-MB değerleri düşmüştür (kontrole göre ≥ %96; p<0,05). Yüksek doz grubunda kolesterol (kontrole göre ≤%23,85; p<0,05) ve trigliserit (kontrole göre ≤%104,81; p<0,05) düzeyleri belirgin artmıştır. Sonuçta, tofasitinib indüklü kardiyotoksisitede oksidatif hasarın tetiklediği inflamasyon süreçlerinin etkinliği, ileri projelerin yapılmasının ilacın güvenliliği açısından önemli olacağı kanatine varılmıştır.
Özet (Çeviri)
Tofacitinib, a Janus kinase (JAK) inhibitor, prevents inflammation-induced tissue necrosis and organ damage by inhibiting the phosphorylation of the signal transducer and activator of transcription (STAT) pathway in the cell. Approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 2012 for the treatment of diseases such as rheumatoid arthritis and ulcerative colitis, tofacitinib has been used during the Covid-19 pandemic. Among the reported adverse effects, cardiovascular effects are serious, with reports of leukemia, thrombosis, Kaposi's sarcoma, hepatocellular damage, and pulmonary nodule formation, as well as sudden shortness of breath, chest pain, and heart attack. Studies are limited in elucidating cardiotoxicity. In this study, tofacitinib was administered to 15 male adult Wistar albino rats by oral gavage at doses of 1 mg/kg and 10 mg/kg for subacute 28 days and morphological, histological and biochemical analyses were performed on heart tissue and blood at the end of exposure. In the highdose group, tumor necrosis factor-α (≥61.4% compared to control; p<0.05) was decreased in heart tissue samples compared to the low-dose and control groups, while in the high-dose group (≤57% compared to low dose; p<0.05), malondialdehyde (≤196% compared to low dose; p<0.05), glutathione (≤150% compared to low dose; p<0.05), TnT (≤149% compared to low dose; p<0.05) increased. (≥45% compared to control; p<0.05), creatine kinase-MB values decreased (≥96% compared to control; p<0.05). At the high dose, cholesterol (≤23.85% compared to control; p<0.05) and triglyceride levels increased significantly (≤104.81% compared to control; p<0.05). In conclusion, it was concluded that further studies on the effectiveness of inflammatory processes triggered by oxidative damage in tofacitinib-induced cardiotoxicity would be important for the safety of the drug.
Benzer Tezler
- Tofasitinib ve bozunma ürünlerinin karakterizasyonu ve belirlenmesi için LC ve LC-MS/MS çalışmaları
LC and LC-MS/MS studies for the identification and characterization of tofacitinib and its degradation products
HÜLYA ORTAK
Doktora
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiSüleyman Demirel ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EBRU ÇUBUK DEMİRALAY
- Kaliksaren modifiye kalem grafit elektrotlar ile Tofasitinib'in voltametrik tayini
Voltammetric determination of tofacitinib with calix[n]arene modified pencil graphite electrodes
AYKUT YALABIK
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Mühendislik BilimleriIsparta Uygulamalı Bilimler ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUĞBA SARDOHAN KÖSEOĞLU
- Katı dozaj formlarında tofasitinib ve safsızlıklarının tayini için stabilite göstergeli yeni bir HPLC yöntemi
Development and validation of a stability indicating UPLC method for simultaneous determination of tofacitinib and its related substances in solid dosage forms
DUYGU SARAY ERGÜN
- Romatoid artrit tanılı hastalarda retrospektif olarak tofasitinib'inetki, yan etki ile tam kan sayımı, lipit profili ve karaciğer fonksiyon testleri üzerine etkisinin incelenmesi
Retrospective investigation of the effect of tofacitinib on efficiency, side effect and full blood counting, lipid profile and liver function tests in patients with romatoid arthritis
DOĞAN BAYRAM
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
RomatolojiYıldırım Beyazıt Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞÜKRAN ERTEN
- Pentilentetrazol ile sıçanlarda oluşturulan deneysel epilepsiye tofasitinib'in etkisi
Başlık çevirisi yok
ELİF ASAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
FizyolojiOndokuz Mayıs ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÖKHAN ARSLAN