Fetal kardiyak anomalilerinde genetik etiyolojinin yeni nesil dizileme yöntemi ile araştırılması
Investigation of genetic etiology in fetal cardiac anomalies using next generation sequencing
- Tez No: 967332
- Danışmanlar: PROF. DR. AYŞE EVRİM BAYRAK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 238
Özet
Konjenital kalp anomalileri (KKA), canlı doğumların yaklaşık %1'ini etkileyen en yaygın yapısal doğumsal anomalilerdendir. Etiyolojileri büyük ölçüde heterojen olup olguların yarısından fazlasında halen nedeni belirlenememektedir. Bu çalışmada, sitogenetik ve moleküler sitogenetik tekniklerle bir anomali tespit edilememiş prenatal ve postnatal 20 KKA olgusunda tüm ekzom dizileme (TED) ile genetik etiyolojinin aydınlatılması amaçlanmıştır. Olgularda saptanan 28 varyant Sanger Dizileme ile doğrulanarak aile segregasyon analizleri gerçekleştirilmiştir. Ayrıca protein–protein etkileşim ağı ve in siliko analizlerle varyantların işlevsel etkileri değerlendirilmiştir. Minör/major ekstra kardiyak bulgulu üç olgu ile bir izole KKA olgusunda NOTCH1, GATA6, SCN5A, MED13L, GATA4 ve SMAD2 genlerinde patojenik (n=1), muhtemel patojenik (n=3) ve klinik önemi belirsiz (VUS) (n=2) klinik fenotiple ilişkilendirilen altı varyant saptandı. Bir olguda fenotip-genotip ilişkisi net olarak bilinmeyen DCAF6 geninde bir varyant homozigot olarak saptandı. Aile öyküsü ve diğer nöromüsküler bulguları ile otozomal resesif geçişli Limb-Girdle Musküler Distrofi spektrumundan bir hastalık kliniği ile ilişkilendirildi. Ayrıca, bir olguda kardiyomiyopati ile ilişkili MYBPC3 geninde muhtemel patojenik bir varyant saptandı. Yedi olguda MYH6, FLNC ve RYR2 genlerinde VUS varyantlar saptanmış olup özellikle kardiyomiyopati ile ilişkili olduğu bilinen FLNC ve RYR2 genlerinin KKA ile ilişkisini netleştirmek için ileri analizlerin gerekliliği değerlendirildi. Bu çalışmada olguların %25'inde TED analizi ile KKA'nın genetik etiyolojisi aydınlatılmıştır. Sonuç olarak bu çalışmada, kompleks ve heterojen bir hastalık grubu olan KKA'lerinde, TED analizinin genetik etiyolojinin aydınlatılmasına literatürdeki sınırlı çalışma ile de uyumlu olarak önemli katkı sağladığı gösterildi. Fetal dönemde tespit edilebilen kardiyak anomalilerde hem ailelere genetik danışmanlığın desteklenmesine hem de KKA'ya yönelik tanı algoritmalarının oluşturulmasına olanak sağlayacak bulgular elde edilmiştir.
Özet (Çeviri)
Congenital heart anomalies (CHAs) are the most frequent structural congenital malformations, affecting about 1% of live births. Their etiology is highly heterogeneous, and in more than half of cases the underlying cause remains unidentified. This study aimed to investigate the genetic basis of CHAs in 20 prenatal and postnatal cases with no abnormalities detected by cytogenetic/molecular cytogenetic analyses, using whole exome sequencing (WES). Twenty-eight variants were identified, validated by Sanger sequencing, and subjected to family segregation analyses. Functional impacts were further evaluated through protein–protein interaction networks and in silico prediction tools. In three cases with minör/major extracardiac anomalies and in one isolated CHA case, six variants were identified in NOTCH1, GATA6, SCN5A, MED13L, GATA4, and SMAD2. These included one pathogenic, three likely pathogenic, and two variants of uncertain significance (VUS) associated with the phenotype. A homozygous variant in DCAF6, a gene not clearly linked to cardiac malformations, was detected in one patient. Based on family history and neuromuscular manifestations, it was associated with a disorder within the autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy spectrum. Additionally, a likely pathogenic variant in the cardiomyopathy-related MYBPC3 gene was identified. Seven patients carried VUS in MYH6, FLNC, and RYR2, highlighting the need for further studies to clarify the contribution of FLNC and RYR2, well-established cardiomyopathy genes, to CHAs. Therefore, WES elucidated the genetic etiology in 25% of cases, underscoring its value in addressing the complex and heterogeneous nature of CHAs. These findings provide insights for prenatal diagnosis, genetic counseling, and the development of diagnostic strategies.
Benzer Tezler
- Prenatal dönemde kardiyak anomali saptanan hastaların genetik hastalıklar açısından postnatal değerlendirilmesi
Postnatal evaluation of patients with cardiac anomalies during prenatal period in terms of genetic diseases
GÜLCAN YILBAŞ KARA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
GenetikHacettepe ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLEN EDA ÜTİNE
- Fetal kardiyak sistem anomalilerinde karyotip analizi ve 22Q11.2 (Digeorge sendromu kritik bölgesi) delesyonu araştırılması sonuçları
The results of karyotype analysis and investigating 22Q11.2 (Digeorge syndrome critical region) deletion in fetuses with heart defects
ZÜBEYDE EMİRALİOĞLU ÇAKIR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Kadın Hastalıkları ve DoğumSağlık Bilimleri ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUZAFFER SANCI
- Doğumsal kalp hastalıklarında antenatal sonografi ile tanı oranları ve doğruluğunun değerlendirilmesi
Evaluation of diagnosis rates and accuracy with antenatal sonography in congenital HEAET diseases
GÜLTEN BULUCU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Kadın Hastalıkları ve DoğumSüleyman Demirel ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEKİN SEZİK
- Fetal ense saydamlığı (NT) ölçümü 3 milimetre ve üzerinde olan gebelerde perinatal sonuçlar
Perinatal outcomes in pregnant women with nuchal translucency measurement of 3 milimeters and above
TUĞBA DURMUŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Kadın Hastalıkları ve DoğumSağlık Bilimleri ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
UZMAN RESUL KARAKUŞ
- Antenatal dönemde yapısal fetal anomali saptanan olguların 5 yıllık retrospektif incelenmesi
Retrospective analysis of cases with structural fetal anomaliesdetected in the antenatal period over a 5-year period
ESRA BAKIRCI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Kadın Hastalıkları ve DoğumEskişehir Osmangazi ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜSEYİN METE TANIR