TPMT gen polimorfizminin Türk toplumunda incelenmesi
Investigation of the TPMT gene polymorphism in Turkish society
- Tez No: 969785
- Danışmanlar: PROF. DR. MUNİS DÜNDAR
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Alel frekansı, farmakogenetik, genetik polimorfizm, tiyopürin ilaçları, tiopürin metiltransferaz, TPMT geni, yeni nesil dizileme, Allele frequency, genetic polymorphism, next-generation sequencing, pharmacogenetics, thiopurine drugs, thiopurine S-methyltransferase, TPMT gene
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Erciyes Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: TPMT (tiyopürin S-metiltransferaz) geni, tiyopürin grubu ilaçların metabolizmasında görevli sitozolik bir enzim olan tiyopürin S-metiltransferazı (EC 2.1.1.67) kodlamaktadır. TPMT genindeki bazı varyantlar/polimorfizmler enzim aktivitesinde azalmaya neden olmaktadır. Enzim aktivitesi düşük bireylerde tiyopürin grubu ilaçlar standart dozlarda kullanıldığında, ciddi ilaç reaksiyonları ve yaşamı tehdit eden hematolojik toksisiteler gelişebilmektedir. Bu nedenle rehberler tedavi öncesi TPMT genotiplendirmesini önermektedir. Bu çalışmanın amacı, Türk popülasyonunda TPMT genindeki tüm polimorfizmleri geniş bir örneklemde incelemek, varyant sıklıklarını belirlemek ve yeni varyantları tanımlamaktır. Literatürde genellikle yalnızca sınırlı sayıda bilinen varyantın değerlendirildiği ve daha küçük örneklemlerle yapılan çalışmalar mevcuttur. Bu çalışma ise örneklem büyüklüğü ve kapsadığı varyant çeşitliliği açısından literatürde benzeri olmayan, özgün ve kapsamlı bir katkı sunmaktadır. Gereç (Hastalar) ve Yöntem: Bu çalışmada, 2528 bireyin Klinik Ekzom Dizileme (KED) verileri incelenmiş TPMT geni retrospektik olarak analiz edilmiştir. Güncel veri tabanları kullanılarak TPMT geninin biyoinformatik analizi yapılmış, alel tipleri belirlenmiş ve frekansları hesaplanmıştır. Bulgular: Toplam 92 TPMT tek nükleotid varyantı saptanmıştır. 82 bireyde (%3,34) bilinen TPMT alelleri tespit edilmiştir. En sık rastlanan aleller TPMT*3C (c.719A>G) ve TPMT*3A (c.460G>A + c.719A>G) olmuştur. Ayrıca dokuz yeni varyant belirlenmiş; bunlardan üçü yeni TPMT aleli olarak tanımlanmıştır (p.Ala39Serfs*3, p.Glu109Asp, p.His52Pro). Bu varyantların, proteinin yapısını etkileyebileceği yapısal modelleme ve biyoinformatik tahmin araçlarıyla öngörülmüştür. Sonuç: Bu tez çalışması, Türk popülasyonunda TPMT genindeki polimorfizm profilini kapsamlı biçimde ortaya koymuştur. Geniş kohort ve yeni nesil dizileme yöntemleriyle TPMT geninin tamamı taranarak, bilinen alellere ek olarak yeni varyantlar da saptanmıştır. Elde edilen bulgular, Türk popülasyonuna özgü TPMT genetik çeşitliliğinin daha iyi anlaşılmasına katkı sağlamaktadır. Özellikle yeni tanımlanan x alellerin, ileri fonksiyonel ve klinik çalışmalarla doğrulanarak farmakogenetik rehberlere eklenmesi mümkündür. Bu sayede, tiyopürin grubu ilaçlarla tedavi bireyselleştirilebilir ve buna bağlı gelişebilecek toksisite riski azaltılabilir.
Özet (Çeviri)
Aim: The TPMT (thiopurine S-methyltransferase) gene encodes a cytosolic enzyme, thiopurine S-methyltransferase (EC 2.1.1.67), which plays a role in the metabolism of thiopurine drugs. Specific polymorphisms in the TPMT gene can reduce enzyme activity. In individuals with low TPMT activity, standard doses of thiopurines may lead to severe adverse drug reactions and life-threatening hematologic toxicities. Therefore, pharmacogenetic guidelines recommend TPMT genotyping before initiating therapy. This study aimed to investigate all polymorphisms in the TPMT gene in a large Turkish cohort, determine variant frequencies, and identify novel variants. Previous studies typically included only known alleles and were conducted on smaller populations. In contrast, this study provides a comprehensive and unique contribution regarding both sample size and allele diversity. Materials (Patients) and Methods: In this study, Clinical Exome Sequencing (CES) data from 2528 individuals were reviewed, and the TPMT gene was retrospectively analyzed. Bioinformatic analyses were performed using current databases to determine allele types and frequencies. Results: A total of 92 single-nucleotide variants were detected in the TPMT gene. Known TPMT alleles were found in 82 individuals (3.34%), with TPMT*3C (c.719A>G) and TPMT*3A (c.460G>A + c.719A>G) being the most common. Additionally, nine novel variants were identified, 3 of which (p.Ala39Serfs*3, p.Glu109Asp, p.His52Pro) were defined as novel TPMT alleles. Structural modeling and predictive bioinformatic tools suggested that these variants may affect the protein's structure. Conclusion: This study comprehensively characterized TPMT gene polymorphisms in the Turkish population. Through next-generation sequencing and a large cohort, both known and novel variants were identified. These findings enhance our understanding of TPMT genetic diversity and may support the integration of newly identified alleles into pharmacogenetic guidelines, enabling personalized thiopurine therapy and reducing toxicity risk. xii
Benzer Tezler
- İnflamatuar bağırsak hastalarındatiopurin metiltransferaz varyantları
TPMT gene variants in inflammatory bowel disease patients
AMIN DAEMI
- Akut lenfoblastik lösemili hastalarda tiopürin s-metiltransferaz gen mutasyonlarının belirlenmesi
Determination of thiopurine s-methyltransferase gene mutation in the patients with acute lymphoblastic leukemia
ERHAN ÖZENÇ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2010
HematolojiDicle Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ORHAN AYYILDIZ
- Adölesan akut lenfoblastik lösemili hastalarda tiopürin S-metil transferaz varyantlarının incelenmesi
Investigation of thiopurine S-methyl transferase variants in patients with adolescent acute lymphoblastic leukemia
ERKAN OĞUZ
Doktora
Türkçe
2026
BiyokimyaMersin ÜniversitesiEczacılık Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERAP YALIN
- Viskoelastik çubukların kuazi-statik ve dinamik analizi
Quasi-static and dynamic analysis of viscoelastic beams
FETHİ KADIOĞLU
- Fındık sütünün c vitamince zengin meyve pulpları ile zenginleştirilmesi, bileşimi ve raf ömrü üzerine araştırma
Investigation on composition and shelf life, enrichment of hazelnut milk with vitamin c
SAKİNE KÜBRA ÇELİK
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Gıda MühendisliğiOrdu ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ATİLLA ŞİMŞEK
PROF. DR. İLKAY KOCA