Geri Dön

Combinational therapy for melanoma using zebularine as an epigenetic inhibitor and toll-like receptor agonists as immunotherapy

Melanom tedavi̇si̇nde epi̇geneti̇k i̇nhi̇bi̇tör olarak zebulari̇n ve i̇mmünoterapi̇ olarak toll-benzeri̇ reseptör agoni̇stleri̇ni̇n kombi̇ne kullanımı

PDF İndir

  1. Tez No: 971262
  2. Yazar: HAVVA HOMAK
  3. Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ BANU BAYYURT KOCABAŞ
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Allerji ve İmmünoloji, Allergy and Immunology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyolojik Bilimler Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Onkoterapi, kanserin karmaşık yapısı nedeniyle, önemli engellerle karşılaşmaktadır. Özellikle, tedavi kaynaklı veya tümöre bağlı bağışıklığın baskılanması ile remisyon sonrası kanserin nüksetmesi büyük zorluklar arasında yer almaktadır. Bu sorunların üstesinden gelmek için, immün hücrelerin sitotoksik aktivitesini artıran immünoterapi ve malign hücrelerin genomunu sağlıklı hücre durumuna yeniden programlamayı amaçlayan epigenetik tedavi gibi yenilikçi yöntemler geliştirilmiştir. Ancak monoterapiler genellikle tüm engelleri aşmada sınırlı başarı göstermektedir. Bu çalışma, melanoma tedavisinde immünoterapi ve epigenetik tedavinin kombinasyonunun potansiyel faydalarını incelemeyi amaçlamaktadır. Bu amaçla, nükleik asit bazlı Toll-benzeri reseptör (TLR) agonistleri ve model antijen olarak ovalbumin içeren kanser aşısı ile birlikte kullanıma uygun adayları belirlemek için dokuz Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç dairesi (FDA) onaylı epigenetik inhibitörlerin immün uyarıcı özellikleri birlikte araştırılmıştır. Bulgularımız, bir DNA metiltransferaz (DNMT) inhibitörü olan zebularinin, TLR9 agonisti CpG oligodeoksinükleotid (ODN) ile birlikte kullanıldığında, fare splenositlerinde immün cevabı arttırdığını ve B16 melanoma hücrelerine karşı sitotoksisiteyi yükselttiğini göstermektedir. Buna ek olarak, bu kombinasyon tedavisi in vivo melanoma fare modelinde tümör büyümesini azaltmakta ve antijen-spesifik adaptif immün yanıtları arttırmaktadır. Sonuç olarak Zebularin, CpG ODN tarafından tetiklenen immün yanıtları güçlendirmekte ve birlikte uygulanmaları, tümör hücrelerini yeniden programlama ve tedavi sonuçlarını iyileştirme açısından umut vaat eden bir strateji sunmaktadır.

Özet (Çeviri)

Oncotherapy faces significant obstacles due to the complex nature of cancer. Notably, therapy-induced or tumor-mediated immunosuppression and cancer recurrence after remission remain substantial challenges. Emerging modalities such as immunotherapy, which augments the cytotoxic activity of immune cells, and epigenetic therapy, which aims to reprogram the genome of malignant cells toward a non-cancerous state, have been developed to address these concerns. However, monotherapies often show limited efficacy in overcoming all these hurdles. This study therefore aims to investigate the potential benefits of combining immunotherapy and epigenetic therapy for melanoma treatment. To achieve this, we screened nine Food and Drug Administration (FDA) approved epigenetic inhibitors for their immunostimulatory properties to identify candidates suitable for combination with a cancer vaccine comprising nucleic acid-based Toll-like receptor (TLR) agonists and ovalbumin as a model antigen. Our findings indicate that Zebularine, a DNA methyltransferase (DNMT) inhibitor, when used alongside CpG oligodeoxynucleotides (ODN), a TLR9 agonist, enhances immune responses in murine splenocytes and increases cytotoxicity against B16 melanoma cells. In addition, this combination therapy reduces tumor growth and induces antigen-specific adaptive immune responses in an in vivo melanoma mouse model. In summary, Zebularine augments the immune responses elicited by CpG ODN, and their combined administration represents a promising strategy for reprogramming tumor cells and improving therapeutic outcomes.

Geri Dön