Aril 1,3,4-oksadiazol/tiyadiazol asetamit yapısında sirtuin inhibitörü olabilecek bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Design, synthesis and biological activity studies on aryl 1,3,4-oxadiazole/thiadiazole acetamide derivatives with potential inhibitory effect against sirtuin
- Tez No: 973479
- Danışmanlar: PROF. DR. GÖKÇEN EREN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
NAD⁺ bağımlı sınıf III histon deasetilaz ailesine mensup olan sirtuin (SIRT) enzimleri, ilk olarak Saccharomyces cerevisiae türü maya hücrelerinde tanımlanmış olup, memelilerde SIRT1-SIRT7 olmak üzere yedi farklı homoloğu belirlenmiştir. Tüm sirtuinler ortak bir NAD⁺ bağlanma bölgesine sahip olsalar da, N- ve C-terminal bölgelerdeki yapı ve dizilim farklılıkları, izoformlara özgü substrat seçiciliği ve enzimatik işlevlerde çeşitliliğe yol açmaktadır. Sirtuin ailesinin sitoplazmada lokalize tek üyesi olan SIRT2, başta hücre döngüsünün düzenlenmesi, mikrotübül dinamiği, oksidatif stres yanıtı ve glukoz metabolizması olmak üzere çeşitli temel hücresel süreçlerde görev almaktadır. Bu işlevleri nedeniyle SIRT2, kanser, metabolik bozukluklar, kardiyovasküler ve nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirilmiş; dolayısıyla inhibisyonu bu hastalıkların tedavisinde potansiyel bir terapötik yaklaşım olarak değerlendirilmiştir. Bu bağlamda yürütülen doktora tez çalışmamızda, farmakofor temelli sanal tarama ile elde edilen öncü bileşik üzerinde gerçekleştirilen optimizasyon çalışmaları sonucunda, aril 1,3,4-oksadiazol/tiyadiazol asetamit yapı iskeletine sahip 27 yeni türev tasarlanmış; bu bileşiklerin sentez ve yapı aydınlatma çalışmaları tamamlanmıştır. Bu bileşiklerden, 1,3,4-oksadiazol türevi BA5 kodlu bileşiğin, SIRT2 enzim aktivitesini 10,62 µM IC50 değeri ile inhibe ederken, SIRT1 ve SIRT3 izoformlarına karşı herhangi bir etkisinin bulunmadığı belirlenmiştir. Buna ek olarak, BA5 kodlu bileşiğin insan MCF-7 meme kanseri (IC50=85,61 µM) ve LNCaP metastatik prostat kanseri (IC50=15,82 µM) hücre hatları üzerindeki antiproliferatif etkileri değerlendirilmiş ve bu etkiler ile bileşiğin SIRT2 inhibitör profili arasındaki ilişki analiz edilmiştir.
Özet (Çeviri)
Sirtuin (SIRT) enzymes, members of the NAD⁺-dependent class III histone deacetylase family, were first identified in Saccharomyces cerevisiae yeast cells, and to date, seven homologs (SIRT1–SIRT7) have been characterized in mammals. Although all sirtuins share a conserved NAD⁺-binding catalytic core, structural and sequence variations in their N- and C-terminal regions contribute to isoform-specific substrate selectivity and functional diversity. Among the sirtuin family, SIRT2 is the only member predominantly localized in the cytoplasm, where it plays critical roles in various fundamental cellular processes, including regulation of the cell cycle, microtubule dynamics, oxidative stress response, and glucose metabolism. Due to these functions, SIRT2 has been associated with cancer, metabolic disorders, cardiovascular diseases, and neurodegenerative conditions. Consequently, its inhibition has been considered a promising therapeutic strategy for the treatment of these diseases. In this doctoral dissertation, 27 novel derivatives featuring an aryl 1,3,4-oxadiazole/thiadiazole acetamide scaffold were designed through optimization studies based on a lead compound obtained via pharmacophore-based virtual screening. The synthesis and structural characterization of these compounds were completed. Among them, the oxadiazole derivative BA5 was found to inhibit SIRT2 enzyme activity with an IC50 value of 10,62 µM, while exhibiting no inhibitory effect against SIRT1 or SIRT3 isoforms. Furthermore, the antiproliferative effects of compound BA5 were evaluated in human MCF-7 breast cancer (IC50=85,61 µM) and LNCaP metastatic prostate cancer (IC50=15,82 µM) cell lines, and the relationship between its SIRT2 inhibitory profile and antiproliferative activity was analyzed.
Benzer Tezler
- 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiyadiazol ve 1,2,4-triazol halkası ihtiva eden bazı bileşiklerin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of some compounds including rings of 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, and 1,2,4-triazole
AHMET ÇETİN
- Bazı potansiyel biyolojik aktif heterosiklik bileşiklerin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve bazı özelliklerinin incelenmesi
The synthesis of some potential biologic active heterocyclic compounds, explaining of their structurals and investigation of some properties
ONUR AKYILDIRIM
- 1,3,4-oksadiazol temelli biyoaktif moleküllerin sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Synthesis and biological activity investigations of 1,3,4-oxadiazole base bioacti̇ve molecules
MUSTAFA ÇİÇEK
- Bazı 3, 5-disubstitue -1, 2, 4-oksadiazol bileşiklerinin sentezi ve sitotoksik aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis of some 3, 5-disubstitue-1, 2, 4-oxadiazoles and evaluation of their cytotoxic activities
GÜLÇİN ARSLANTAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
Bilim ve TeknolojiUludağ ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NEVİN ARIKAN ÖLMEZ
- 2-(5-sübstitüe-1,3,4-oksadiazol-2-ilimino)-4-tiyazolidinon türevlerinin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
Synthesis of 2-(5-substituted-1,3,4-oxadiazol-2-ylimino)-4-thiazolidinones and determination of their structures
AYŞE KOCABALKANLI
Doktora
Türkçe
1995
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF.DR. ÖZNUR ATEŞ