Geri Dön

Development of small molecule-based probes for cancer cell selective imaging and phototherapy

Kanser hücresi seçici görüntüleme ve fototerapi için küçük molekül tabanlı ajanların geliştirilmesi

PDF İndir

  1. Tez No: 974810
  2. Yazar: MUSA DIRAK
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. SAFACAN KÖLEMEN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Kimya, Chemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Klinik uygulamalarda hastalıkların daha iyi anlaşılması ve etkin görüntüleme, tarama ve terapi ajanlarının geliştirilmesi hala önem arz etmektedir. Aktivite bazlı yaklaşım, biyomarker seçiciliği ve aktivitesini kullanarak çeşitli hastalıklar için yüksek hassasiyet ve doğruluk ile görüntüleme ve tedavi sağlayan bir stratejidir. Bu tezin ana amacı güçlü görüntüleme platformları ve tedavi ajanları geliştirmek ve bunları kanser odaklı çalışmalarda uygulamaktır. Floresan görüntüleme yaygın olarak kullanılan ve sürekli gelişen bir kanser görüntüleme metodudur.Bu doğrultuda tezin ilk bölümünde akılcı bir moleküler dizayn stratejisi kullanılarak asetilkolinesteraz seçici TCFPB-AChE floresans ajanı geliştirilmiştir. TCFPB-AChE ajanı AChE enzimi ile reaksiyon verene kadar sessiz formunda kalırken, AChE reaksiyonu sonrası seçici bir şekilde floresans sinyali üretmektedir. Bu seçici aktivite bazlı ışımayı kullanarak AChE aktivitesi U87 glioblastoma hücresi, Alzheimer hastalığı olan farelerin beyin dokuları ve canlı fare beyinlerinde TCFPB-AChE kullanılarak görüntülenmiştir. Tezin ikinci bölümü iste nöroblastom hücrelerinin tedavisi için H2S ile aktifleşen fototerapi ajanları geliştirilmiştir. Bunlardan ilki olan RHS, ağır atom ile modifiye edilmiş resorufin iskeleti kullanılarak üretilmiştir. H2S ile seçici bir şekilde reaksiyon verdikten sonra RHS molekülünün ışıması kırmızı bölgeye kayarken, Res-I molekülü ortaya çıktığı için ışık altında toksisite sağlamıştır. RHS molekülünün singlet oksijen üretme kapasitesi 0.42 olarak hesaplanmış ve kanser seçici fototerapi aksiyonunda kullanılmıştır. Fototerapi ajanları yüksek verimlilikte singlet oksijen üretebilse bile, doğası gereği hipoksik olabilen tümör mikro çevresinde tedavi potansiyeli kısıtlanmıştır. Bu sorunu çözmek adına, hipoksik ortam tip I radikallerini üretebilen HEHM isimli fototerapi ajanı üretilmiştir. HEHM molekülü hem süperoksit radikal anyonu hem de hidroksil radikali üretmiş ve SH-SY5Y nöroblastom hücrelerinde fotositotoksik etkisini hipoksik ve normoksik durumlarda etkin bir şekilde göstermiştir. Kemilüminesans yapabilen materyaller, özellikle Schaap 1,2-dioxetan yapıları, kanser biyolojisinde güçlü görüntüleme araçları olarak kullanılmaktadır. Kemilüminesans ajanları dışarıdan uyarım gerekmediği için floresansa kıyasla önemli ölçüde daha düşük tespit limitlerine ulaşır. Bu özelliği kullanarak üçüncü bölümde α-L-Fucosidaz (AFU) ile aktifleşebilen α-Fuc kemilüminesans ajanı geliştirilmiştir. α-Fuc ajanı AFU ile aktifleşebilen ilk kemilüminesans ajanıdır. α-Fuc molekülü AFU aktivitesini HepG2 karaciğer kanser hücreleri, tümör modelleri ve insan serumunda görüntülemeyi başarmıştır.

Özet (Çeviri)

Clinical practice still requires better understanding of diseases along with the development of advanced tools that facilitate monitoring, screening and treatment. The activity-based approach is a smart strategy that leverages biomarker selectivity and activity to monitor and treat various diseases with high precision and accuracy. The main purpose of this thesis was to develop strong imaging platforms and therapeutics and subsequently apply them in cancer-focused studies. Fluorescence imaging is an established and continuously evolving imaging modality applied widely in cancer imaging. In this direction, an acetylcholinesterase (AChE) activatable fluorescent platform (TCFPB-AChE) with a smart molecular design approach was developed in the first section. TCFPB-AChE remained in its silent form and produced a fluorescence output upon interacting with AChE. Using this activity-based turn on response, TCFPB-AChE monitored AChE activity in U87 glioblastoma cells, Alzheimer's disease mice brain tissues, and living mice brains. In the second section, H2S-activatable PDT agents were developed for the treatment of neuroblastomas. The first PDT agent RHS, was developed using a heavy atom incorporated resorufin scaffold. Selective activation of RHS by H2S resulted in red-shifted emission, as the photocytotoxic Res-I scaffold was released for efficient PDT. RHS displayed a singlet oxygen quantum yield of 0.42, and was used for cancer-selective PDT action. Although PDT agents can generate abundant singlet oxygen, their therapeutic efficacy is limited by the hypoxic nature of the tumor microenvironment. To address this issue, HEHM was developed to produce type I radicals and sustain ROS generation even in hypoxic tissues. Accordingly, HEHM generated superoxide radical anions and hydroxyl radicals in SH-SY5Y neuroblastoma cells and exerted its photocytotoxic effects under both normoxic and hypoxicconditions. Chemiluminescent materials, particularly extended Schaap's 1,2-dioxetanes, have recently emerged as powerful imaging tools in cancer biology. Since external irradiation is not required, chemiluminescence achieves notably lower detection limits compared to fluorescence. Leveraging this characteristic, a highly selective α-L-Fucosidase (AFU) activatable chemiluminescent platform (α-Fuc) was fabricated in the third section. α-Fuc marks the first example of AFU-specific chemiluminescent scaffold. α-Fuc was employed to monitor AFU activity in HepG2 liver cancer cells, tumor models and a human serum sample.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    456335

    Development of near infrared emitting cationic Ag2S quantum dots as drug-gene delivery and optical imaging agents

    İlaç-gen salımı ve optik görüntüleme ajanı olarak yakın kızılötesi ışıyan katyonik Ag2S kuantum noktacıklarının geliştirilmesi

    FATMA DEMİR DUMAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    BiyomühendislikKoç Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. HAVVA YAĞCI ACAR

  2. Tez No

    797550

    Novel PI3K and mTOR selective inhibitors to deconvolute PI3K signaling

    PI3K sinyal iletim yolağının ayrıştırılmasına yönelik yeni PI3K ve mTOR selektif inhibitörleri

    ERHAN KELEŞ

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    OnkolojiUnıversıty Of Basel

    Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MATTHİAS P. WYMANN

  3. Tez No

    685902

    Development of analyte-responsive diagnostic and theranostic 1,2-dioxetane-based chemiluminescent probes for cancer cell imaging

    Tanı ve teranostik amaçlı kanser hücresi görüntülemesi yapabilen analit duyarlı 1,2-diokzetan temelli kemilüminesan ajanların geliştirilmesi

    ÇAĞRI ÖZSAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    KimyaKoç Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ SAFACAN KÖLEMEN

  4. Tez No

    385112

    Development of sandwich type nucleic acid array platform for the detection of microRNAs in breast cancer

    Meme kanseri tespiti için sandviç tabanlı nükleik asit dizi platformunun geliştirilmesi

    SEREN ATILGAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HÜSEYİN AVNİ ÖKTEM

  5. Tez No

    527345

    Design of fluorescent probes for bioorthogonal labeling of carbonylation in live cancer cells

    Canlı kanser hücrelerinde karbonilasyon işaretlenmesi için biyoortogonal floresan probe sentezi

    HAZEL ERKAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    BiyoteknolojiYeditepe Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. DİLEK TELCİ

    DOÇ. DR. ÖZLEM DİLEK

Geri Dön