Design, synthesis, characterization and in silico studies of artesunate-benzofuran hybrid molecules
Artesunat-benzofuran hibrit moleküllerin tasarımı, sentezi, karakterizasyonu ve in siliko çalışmaları
- Tez No: 975911
- Danışmanlar: PROF. DR. ARİF KIVRAK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Eskişehir Osmangazi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Heterosiklik bileşikler, yapısal çeşitlilikleri ve önemli biyolojik özelliklerinden dolayı hem sentez kimyası hem de ilaç kimyası için çok önemlidir. Bu bileşikler arasında yer alan benzofuran türevleri özellikle geniş farmakolojik aktiviteleri nedeniyle son yıllarda yoğun araştırmalara konu olmuştur. Günümüzün en büyük sağlık sorunu kanserdir ve artan kanser vakaları nedeniyle kanser tedavisinde kullanılabilecek yeni ilaç adaylarının keşfi için bilim insanları araştırmalarına devam etmektedir. Kanser tedavisinde kullanılabilecek yeni nesil ilaç adayları olarak doğal ürünler ve bunların yarı sentetik türevleri üzerine araştırmaların yoğunlaştığı görülmektedir. Yarı sentetik doğal ürünler mevcut biyolojik aktiviteyi arttırmakla birlikte yeni biyolojik özelliklerde kazandırmaktadır. Bu yüzden biyouyumlu doğal ürünlerin yer aldığı yarı sentetik ilaç adaylarının eldesi ve bunların biyolojik özelliklerinin bulunması kritik bir role sahiptir. Artemisinin ve türevleri, özellikle artesunat, reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi, mitokondriyal işlevlerin bozulması ve apoptoz indüksiyonu gibi mekanizmalar aracılığıyla güçlü antikanser özellikler sergileyen adaylar olarak öne çıkmıştır. Yarı sentetik bir endoperoksit bileşiği olan artesunat, çeşitli kanser türlerine karşı sitotoksik aktivite göstermiştir; ancak hızlı sistemik eliminasyon, düşük biyoyararlanım ve doz bağımlı toksisite gibi farmakokinetik dezavantajları, klinik uygulamasını sınırlamaktadır. Bu sınırlamaların üstesinden gelmek ve terapötik potansiyelini artırmak amacıyla, bu çalışmada hem karbonik anhidraz II (CA II)'yi hem de kanser hücresi hayatta kalma yollarını hedefleyebilecek çift etkili bileşikler olarak yeni artesunat-benzofuran hibrit molekülleri (5a-5o ve 7a-7n) tasarlanmış ve sentezi gerçekleştirilmiştir. Hedeflenen moleküllerin sentezi için sırasıyla, Sonogashira çapraz-bağlama tepkimesi, iyodocyclization tepkimesi, yapısal çeşitlendirme için Suzuki-Miyaura çapraz-bağlama tepkimesi ve Steglich esterleştirme tepkimesi kullanılmıştır. Elde edilen bileşiklerin yapısal karakterizasyonu, nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopisi, Fourier dönüşümlü kızılötesi (FTIR) spektroskopi ve yüksek çözünürlüklü kütle spektrometrisi (HRMS) gibi standart spektroskopik ve spektrometrik yöntemlerle gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın biyolojik uygulama bölümünde, bileşiklerin ilaç benzerliği, hedef bağlanma afinitesi ve elektronik özelliklerinin öngörülmesi için kapsamlı in siliko analizler yapılmıştır. ADMET (emilim, dağılım, metabolizma, atılım ve toksisite) profillemesi, farmakokinetik özellikler ve potansiyel toksisiteyi değerlendirmek için; moleküler yerleştirme (docking) çalışmaları ise hibritlerin CA II'nin aktif bölgesine bağlanma davranışını incelemek için kullanılmıştır. Moleküler dinamik (MD) simülasyonları, protein-ligand komplekslerinin zaman içindeki kararlılığını ve konformasyonel davranışlarını değerlendirmek için gerçekleştirilmiş; yoğunluk fonksiyonel teorisi (DFT) hesaplamaları ve topoloji analizi ise elektron dağılımı, frontier moleküler orbitaller ve reaktif bölgeler hakkında bilgi sağlamıştır. Ön çalışmalarda, meme kanseri hücre hatlarına karşı antikanser aktivite gösterdiği (EC50: 21.50 μM) bulunmuştur. Bu biyolojik aktivite teorik sonuçlar ile örtüşmektedir. Doğal ürün temelli farmakoforlar (artesunat) ile heterosiklik çekirdeklerin (benzofuran) yapısal hibritizasyonu, hem CA II'yi hedef alan hem de sitotoksik etki gösteren hibrit yapılar geliştirilmesini mümkün kılmıştır. Sonuç olarak, bu çalışma, artesunat-benzofuran hibrit bileşiklerinin sentezi gerçekleştirilmiş ve ön biyolojik çalışmaları teorik olarak tamamlanmıştır. Bulgular, biyolojik olarak aktif iskeletlerin yapısal hibritizasyonunun, hedef seçiciliği ve etkinliği artırılmış yeni bileşiklerin geliştirilmesine olanak sağladığını desteklemektedir. Elde edilen hibrit türevlerin meme kanseri tedavisinde kullanılma potansiyeli net olarak ortaya çıkarılmıştır.
Özet (Çeviri)
Heterocyclic compounds represent a cornerstone in medicinal chemistry, owing to their structural diversity and broad spectrum of biological activities. Among these, benzofuran derivatives have emerged as particularly promising scaffolds, exhibiting a wide array of pharmacological effects, including potent anticancer properties. Breast cancer remains the most common malignancy in women, highlighting the need for new therapeutic approaches. Inhibiting carbonic anhydrase II (CA II), a pH-regulating enzyme overexpressed in tumors, represents a promising strategy. Artemisinin and its semi-synthetic derivatives, notably artesunate, have demonstrated significant anticancer potential; however, their clinical translation has been hindered by rapid systemic clearance and dose-dependent toxicity. To address these limitations and enhance therapeutic efficacy, this study reports the rational design, synthesis, and biological evaluation of a library of artesunate-benzofuran hybrid molecules (5a-5o, 7a-7n). The hybrids were constructed via a multi-step synthetic route involving Sonogashira coupling, iodocyclization, Suzuki-Miyaura cross-coupling, reduction/amidation, and Steglich esterification. The resulting compounds were comprehensively characterized and subjected to an integrated in silico workflow, including ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity) prediction, molecular docking, molecular dynamics (MD) simulations, density functional theory (DFT) calculations, and topological analyses to evaluate drug-likeness and binding affinity toward CA II. Among the synthesized derivatives, one candidate exhibited the most potent in vitro anticancer activity (EC50 = 21.50 μM), in strong agreement with its favorable computational profile. These findings collectively highlight the potential of artesunate-benzofuran hybrids as promising CA II-targeted therapeutic agents for breast cancer treatment and warrant further preclinical investigation.
Benzer Tezler
- hTOPO IIα enzim inhibitörü olabilecek bazı benzazol türevi bileşiklerin ın silico tasarımı, sentezi ve antikanser etki çalışmaları
In silico design, synthesis and anticancer activity studies of some benzazole derivatives as potential hTOPO IIα enzyme inhibitors
GÖZDE YENİCE ÇAKMAK
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İLKAY YILDIZ
DR. ÖĞR. ÜYESİ SERAP YILMAZ ÖZGÜVEN
- Yeni 1,2,3-triazolkarbamat bileşiklerinin sentezi, karakterizasyonu ve anti-fungal özelliklerinin in siliko araştırılması
Synthesis, characterization and in silico investigation of anti-fungal properti̇es of novel 1,2,3-triazolcarbamate compounds
AHMET BUĞRA ORTAAKARSU
- Meme kanserinin PD-L1 proteinleri aracılığıyla potansiyel teşhisine yönelik yeni nesil benzotiyazol türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of new generation benzothiazole derivatives for potential diagnosis of breast cancer through PD-L1 proteins
BÜŞRA YAZICI
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ALPTÜRK
DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Salmonella typhımurıum 1-deoksi-d-ksilüloz 5-fosfat redüktoizomerazın klonlanması ve analizi
Cloning and analysis of salmonella typhimurium 1-deoxy-d-xylulose 5-phosphate reductoisomerase
TUĞBA CAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
BiyoteknolojiYıldız Teknik ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DİLEK BALIK
- Yeni furil hidrazid türevi bileşikler; tasarım, sentez, karakterizasyon, biyolojik aktivite
Novel furyl hydrazide derived compounds: Design, synthesis, characterization, biological activity
EBRU DİDEM KURAN
Doktora
Türkçe
2023
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURAY GÜZELDEMİRCİ