Geri Dön

Kolorektal karsinomlarda tümör-stroma ilişkisinde tümör / stroma oranı, tümör tomurcuklanması ve tümör infiltre eden lenfositlerin prognostik etkisinin değerlendirilmesinde dijital patolojinin yeri

The role of digital pathology in evaluating the prognostic impact of tumor–stroma ratio, tumor budding, and tumor-infiltrating lymphocytes in the tumor–stroma interaction of colorectal carcinomas

PDF İndir

  1. Tez No: 976873
  2. Yazar: ASYA TUĞÇE BOL SERTTÜRK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ARZU ENSARİ
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Patoloji, Pathology
  6. Anahtar Kelimeler: kolorektal kanser, tümör infiltre eden lenfositler, tümör mikroçevresi, yapay zeka, colorectal cancer, tumor-infiltrating lymphocytes, tumor microenvironments, AI (artificial intelligence)
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ankara Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Amaç: Kolorektal kanser (KRK), dünyada ve Türkiye'de en sık üçüncü, ölüme neden olan en sık ikinci kanserdir. KRK olguları için, Dünya Sağlık Örgütü kılavuzlarında uzun süredir yer alan TNM evresi, histolojik grade, lenfovasküler invazyon (LVİ), perinöral invazyon (PNİ) ve metastatik lenf nodu sayısı gibi prognostik parametreler histopatolojik incelemede rutin olarak değerlendirilmektedir. Ancak klinik sağkalımda heterojenite gösteren KRK olgularının stratifikasyonunda bu parametreler zaman zaman yetersiz kalmaktadır. Moleküler yöntemlerin de gelişmesiyle tümör mikroçevresinin (TMÇ) tümör davranışına dair prediktif ipuçları içerebileceği ortaya konmaktadır. Bu çalışmada TMÇ bileşenleri olarak tümör stroma oranı (TSR), tümör tomurcuklanması ve tümör infiltre eden lenfositlerin (TIL) diğer klinikopatolojik verilerle ilişkisi araştırılmıştır. Ayrıca, TMÇ'nin objektif değerlendirilebilmesi amacıyla yarı-otomatize dijital patoloji yöntemleri yanı sıra tümör tomurcuklarının tespiti için tam-otomatize yapay zeka modeli geliştirilmiştir. Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza, 2000-2010 yılları arasında Ankara Üniversitesi'nde KRK tanısı almış, neoadjuvan tedavi görmemiş, uzak metastaz bulundurmayan, soliter tümörle opere olan olgular içinden; patoloji arşivinde LMW+HMW-CK immünohistokimyasal (İHK) boyalı hazır preparatları bulunan 276 olgu dahil edilmiştir. Rastgele seçilen 100 olguda ayrıca CD8 ve FOXP3 İHK boyamaları yapılarak sitotoksik ve regulatuar TIL popülasyonları işaretlenmiştir. İHK boyalı preparatlar dijitalize edilerek bilgisayar ortamına aktarılmıştır. TSR, CK boyalı slaytlarda tüm tümör alanı (TTA) yanı sıra 0,3 ve 3 mm2 alanlarda patolog tarafından değerlendirilmiş, QuPath dijital patoloji programında da yarı-otomatize yöntemle objektif kuantifikasyon test edilmiştir. TIL popülasyonları, yine QuPath programında pozitif hücre tanıma aracıyla sayılmıştır. Tümör tomurcuklanması ve TIL, peritümöral (PT) ve intratümöral (İT) 0,785 mm2 hotspot alanlarda sayılmıştır. Tümör tomurcuklanmasının tek ve çok hücreli (<5 hücre) elemanlarının hızlı ve efektif biçimde tespit edilebilmesi amacıyla tam otomatize bir yapay zeka modeli geliştirilmiştir. Bulgular: Yaş ortalamaları 62,1 bulunan 276 olgunun %42'sini (n=116) kadınlar, %58'ini (n=160) erkekler oluşturmuştur. En az üç yıllık klinik takibi bulunan 252 olgu için ortalama total sağkalım (TS) 7,2 sene; hastalıksız sağkalım (HS) ise 6,5 sene bulunmuştur. Ortalama TSR değerleri TTA, 0,3 mm2 ve 3 mm2 için sırasıyla %46,74; %80,04 ve %62,86'dır. QuPath-PC ile patoloğun değerlendirmeleri arasında >0,75 ICC katsayısı ile karakterli yüksek uyum saptanmıştır. LVİ tüm alanlarda, PNİ ve lenf nodu metastazı ise TTA ve 3 mm2'de yüksek TSR grubunda daha sık izlenmiştir. Kaplan-Meier eğrilerinde TTA ve 3 mm2'de ≥%60 TSR sınırıyla sağkalımda anlamlı kötüleşme görülmüştür. PT bölgede ortalama tümör tomurcuklanması 35,9; İT bölgede 23,0 bulunmuştur. Sağkalım için PT≥40 ve İT≥20 tomurcuk eşik değerlerinde anlamlı kötüleşme gözlenmiştir. PT yüksek tomurcuklanma grubunda LVİ, PNİ ve 3 mm2'de yüksek TSR'ye daha sık rastlanmış; İT yüksek tomurcuklanma grubunda tüm bunlara ek olarak lenf nodu metastazı, TTA ve 0,3 mm2 alanlarda yüksek TSR de daha sık izlenmiş, TS ve HS'de kısalma dikkati çekmiştir. ITBCC'nin belirlediği Bd1-3 kategorilerine göre de İT Bd3 grubunda benzer bulgular elde edilmiştir. PT Bd3 içinse yalnızca PNİ sıklığında artış anlamlı bulunmuştur. CD8 ve FOXP3 TIL sayıları birbiriyle korelasyon göstermiştir. Yüksek tomurcuklanma gösteren olgularda ortalama TIL sayılarında artış izlenmekle birlikte, istatistiksel anlamlılığa ulaşmasa da intraepitelyal kompartmandaki oran düşüş göstermiştir. LVİ, PNİ ve lenf nodu metastazının dahil olduğu çok faktörlü değerlendirmelerde; PT ve İT tomurcuklanma ve İT tomurcuklanma sahasında bulunan CD8 TIL popülasyonu prognoz üzerindeki etkisini korumuştur. Tümör tomurcuklarını tespit eden yapay zeka modelimiz, tek hücreli tomurcukları daha yüksek kesinlikte sonuç verirken çok hücreli model yüksek duyarlılıkta ama azalmış kesinlikte sonuçlanmıştır. Her iki model birlikte değerlendirildiğinde elde edilen %80,3 F1-skoru, modelin başarısını ortaya koymuştur. Sonuç: TMÇ'nin morfolojik yansımaları olarak TSR ve tümör tomurcuklanması olumsuz; TIL popülasyonları ise olumlu prognoz ile ilişkili bulunmuştur. KRK olgularının klinikopatolojik stratifikasyonunda TMÇ komponentlerine yer verilmesi, prediktif değeri arttırarak kişiselleştirilmiş tıp uygulamalarına katkı sağlayacaktır. TMÇ değerlendirmesinde dijital patoloji ve yapay zekâ modellerinin altın standart yöntem olarak kabul edilen patolog değerlendirmeleriyle yüksek uyumu gösterilmiştir. Geliştirdiğimiz tümör tomurcuğu tanıma modeli performansı son derece umut verici olmakla birlikte, modelin tomurcuklanma hotspot alanlarının yüksek doğrulukla belirlenmesi yönünde geliştirilmesiyle olguların tümör tomurcuklanmasına göre kategorizasyonunda rutin kullanıma girmesi mümkün olabilecektir.

Özet (Çeviri)

Objective: Colorectal cancer ranks as the third most prevalent form of cancer globally, and also serving as the second leading cause of cancer-related deaths. The pathologist routinely evaluates and documents the TNM classification, lymphovascular invasion (LVI), perineural invasion (PNI) and quantity of metastatic lymph nodes. However, the prognosis for colorectal cancer patients remains heterogenous, underscoring the suboptimal stratification achieved through reliance on these conventional parameters. As advancements in molecular techniques occur, the tumor microenvironment has garnered more attention as a possible source of predictive insights. This study aims to re-evaluate tumor stroma ratio (TSR), tumor budding and tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) - components of the tumor microenvironment – along with their interrelationships. Moreover, semi-automated digital pathology instruments have been used, and fully-automated artificial intelligence model for tumor budding detection is developed. Material and Methods: Our study included 276 patients diagnosed with primary, surgically operable colorectal cancer between the years 2000-2010, for whom immunohistochemically-stained LMW+HMW-CK slides were available within the pathology archives. Furthermore, samples from a randomly-selected cohort of 100 patients were stained with CD8 and FOXP3 antibodies to delineate the cytotoxic and regulatory TIL lineages. The stained slides were digitized for further evaluation. TSR values were assessed by visual inspection within 0,3 and 3 mm2 areas. These initial evaluations were then followed by quantification through semi-automated re-assessment using the QuPath digital pathology software. Cells positively stained for CD8 and FOXP3 were quantified using the cell counting tools within QuPath. Tumor budding and TILs were enumerated within 0,785 mm2 hotspot areas, encompassing both peritumoral and intratumoral regions. A fully-automated artificial intelligence (AI) model has been developed to expeditiously and effectively detect tumor buds, differentiating between single-cell and multicellular (<5 cells) formations. Results: Among 276 patients, 42% (n=116) were women and 58% (n=160) were men. For 252 cases with at least three years of clinical follow-up, the mean overall survival was 7,2 years, and the mean disease-free survival was 6,5 years. The mean TSR values for the TTA, 0,3 mm², and 3 mm² areas were 46,74%, 80,04%, and 62,86%, respectively. A high level of agreement was observed between QuPath-PC and pathologist assessments, characterized by an ICC coefficient >0,75. Lymphovascular invasion (LVI) was more frequently observed across all areas, while perineural invasion (PNI) and lymph node metastasis were more common in the high TSR group in the TTA and 3 mm² areas. Kaplan–Meier survival analyses demonstrated a significant deterioration in survival for TSR ≥60% thresholds in the TTA and 3 mm² areas. The mean number of tumor buds was 35,9 in the peritumoral (PT) region and 23,0 in the intratumoral (IT) region. Significant worsening in survival was observed at thresholds of ≥40 buds in peritumoral and ≥20 buds in intratumoral regions. In the PT high-budding group, LVI, PNI, and high TSR in the 3 mm² area were more frequent; in the IT high-budding group, these features were also accompanied by higher rates of lymph node metastasis and high TSR in the TTA and 0.3 mm² areas, along with shorter overall and disease-free survival. According to the ITBCC-defined Bd1–3 categories, similar findings were obtained in the IT Bd3 group, whereas in the PT Bd3 group, only the increased frequency of PNI reached statistical significance. CD8 and FOXP3 TIL counts were positively correlated. Although cases with high tumor budding showed increased mean TIL counts, a decrease in the intraepithelial compartment ratio was noted without reaching statistical significance. In multifactorial analyses including LVI, PNI, and lymph node metastasis; PT and IT tumor budding, as well as the CD8 TIL population in the IT budding area, retained their prognostic significance. Our AI model for detecting tumor buds demonstrated higher precision in identifying single-cell buds, while the multicellular model showed higher sensitivity but lower precision. When both models were combined, the overall performance achieved an F1-score of 80,3%. Conclusion: TSR and tumor budding, as morphological reflections of the tumor microenvironment, were associated with unfavorable prognosis, whereas TIL populations correlated with favorable outcomes. Incorporating microenvironment components into the clinicopathological stratification of colorectal carcinoma cases may enhance predictive accuracy and contribute to the implementation of personalized medicine. Digital pathology and AI models demonstrated high concordance with pathologist evaluations, which are considered the gold standard in assessments. Although the performance of our tumor budding detection model is highly promising, further refinement—particularly to improve the accuracy of hotspot area identification—may enable its routine use for tumor budding-based case categorization.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    999137

    Pankreatik duktal adenokarsinom tanılı hastalarda immünohistokimyasal olarak TROP-2 ekspresyonu, kompleks glandüler patern ve tümör tomurcuklanma varlığının prognostik parametrelerle karşılaştırılması

    Comparison of immunohistochemical TROP-2 expression, complex glandular pattern, and the presence of tumor budding with prognostic parameters in patients diagnosed with pancreatic ductal adenocarcinoma

    PELİN SEÇKEN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    PatolojiSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ EGEMEN AKINCIOĞLU

  2. Tez No

    464019

    Kolonun ve rektumun preneoplastik lezyonları ve karsinomlarında CD10 ve CD74 ekspresyonunun tümör gelişimindeki rolü ve prognostik önemi ve kolorektal karsinomlarda BCL-2 ekspresyonunun önemi

    The role of CD10 and CD74 expression in preneoplastic lesions and carcinomas of the colon and rectum in the tumor development and prognostic significance and the importance of BCL-2 expression in colorectal carcinomas

    GONCA KAVŞUT

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    PatolojiSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ÜMİT SEZA TETİKKURT

  3. Tez No

    702096

    Kolorektal adenokarsinomlarda lizil oksidaz ve maspin ekspresyonun, tümör mikroçevresi, moleküler profili ve prognostik parametreler ile ilişkisi

    Expression of lox and maspin in colorectal adenocarcinomas and their relationship with tumor microenvironment, molecular profile and prognostic parameters

    AYÇA DİLŞAD ÇAĞLAYAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    PatolojiAnkara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. HAYRİYE TATLI DOĞAN

    DOÇ. DR. AYŞEGÜL AKSOY ALTINBOĞA

  4. Tez No

    879441

    Kolorektal karsinomlarda ekstraselüler matriks düzenlenmesi ile ilişkili HIF-1 αlfa/LOX/ITGA5 protein ekspresyonunun prognostik ve moleküler özellikler ile ilişkisi

    Relationship of HIF-1α/LOX/ITGA5 protein expression associated with extracellular matrix regulation with prognostic and molecular features in colorectal carcinomas

    HAYRİYE TATLI DOĞAN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    PatolojiAnkara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FAZLI ERDOĞAN

  5. Tez No

    195059

    Gastrointestinal stromal tümörlerde siklooksijenaz-2 ekspresyonu

    Cyclooxygenase-2 expression in gastrointestinal stromal tumours

    ALPER SEVİNÇ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2007

    OnkolojiGaziantep Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ.DR. CELALETTİN CAMCI

Geri Dön