Approaching mosaicism for the genomic odyssey of rare and undiagnosed diseases
Nadir ve tanısı konulamamış hastalıkların genomik yolculuğunda mozaisizme yaklaşım
- Tez No: 977303
- Danışmanlar: PROF. DR. HÜLYA KAYSERİLİ KARABEY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Tıbbi Biyoloji, Moleküler Tıp, Genetics, Medical Biology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Moleküler genetik, Sitogenetik, Molecular genetic, Cytogenetics
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Mozaisizm insan sağlığı ve hastalıkları üzerinde geniş kapsamlı etkileri olan temel bir biyolojik durumdur. Bu tez, farklı gelişimsel aşamalarda ortaya çıkan postzigotik genetik varyasyonun, hafif pigment değişikliklerinden ağır multisistem bozukluklarına kadar çeşitli fenotiplere yol açabildiğini ortaya koymaktadır. Somatik mozaisizmin tanımlanmasındaki zorluklar ve sınırlamalar etkilenen bireylerin kesin tanı almasını zorlaştırmaktadır, öte yandan somatik mozaisizmin genetik temeline ilişkin bilgi ve veriler hala sınırlıdır. Segmental ve/veya kutanöz bulguları olan sendromlara/olgulara odaklanarak, bu hasta grubundaki bireylerin klinik tanılarını gelişmiş moleküler ve sitogenetik tanı teknikleri ile genomik düzeyde doğrulayarak bu zorlukları ele almayı amaçladık. Çalışma iki ana bileşen olmak üzere, PIK3CA-ilişkili aşırı büyüme spektrumu sendromlarını düşündüren bir kohort ve çeşitli mozaik fenotipleri içeren bir dizi tek olgu çalışması etrafında yapılandırılmıştır. Mozaisizmi düşündüren klinik bulgulara sahip hastaları multimodal bir tanı yaklaşımı ile değerlendirdik. Kapsamlı klinik fenotiplemeyi genomik analizler ile entegre ederek birçok farklı nadir mozaik sendromun moleküler ve sitogenetik etyopatogenezini belirledik, fenotip-genotip ilişkisine katkıda bulunarak, yeni temel tanımlamalar yaptık. Tanımlamalar PI3K-AKT-mTOR ve RAS-RAF-MAPK gibi temel biyolojik yolaklardaki değişimler ile hücre döngüsü düzenlemesini, mitokondriyal dinamikleri ve kromozom yapı bileşenlerini etkileyen değişimleri içermektedir. Çalışma postzigotik değişimlerin zamanlaması ve dağılımının fenotip üzerindeki etkisini vurgulamakta ve geleneksel genotip-fenotip paradigmalarını sorgulamaktadır. Bulgular kapsamlı klinik-genomik iş akışlarının uygulanmasını desteklemekte ve mozaisizmin nadir sendromları ve karmaşık fenotipleri yorumlamada birleştirici bir kavram olabileceğini önermektedir. Sonuç olarak, bu tez çalışması mozaisizmin tıbbi genetik alanında temel ama iyi bilinmeyen ve iyi irdelenmeyen bir kavram olduğunu göstermekte ve kişiselleştirilmiş tanının tedavi ve genetik danışmadaki önemini pekiştirmektedir. Tez çalışmasında yer alan ve henüz çözüme ulaşmayan olguların varlığı ise ileri zamanlardaki araştırma çalışmaları için değerli bir kaynak oluştururken, hücre ve insan biyolojisinde bilinmeyeni araştırma isteğimizin sürekliliğini sağlamaktadır.
Özet (Çeviri)
Mosaicism is a fundamental biological phenomenon with broad implications for human health and disease. This thesis firmly establishes that postzygotic genetic variation arising at distinct developmental stages can lead to a diverse array of phenotypes, ranging from subtle pigmentary changes to severe multisystem disorders. The difficulties and limitations in detecting somatic mosaicism hinder definitive diagnosis of the affected individuals, yet the knowledge and data regarding its genetic basis remain limited. With a particular focus on selected syndromes/cases that exhibit segmental and/or cutaneous findings, we aimed to address these challenges by confirming clinical diagnoses of individuals in this patient group at the genomic level using advanced molecular and cytogenetic diagnostic techniques. The study is structured around two key components: a cohort presumptive for PIK3CA-related overgrowth spectrum syndromes and a series of single-case studies involving diverse mosaic phenotypes. Patients with clinical findings suggestive of mosaicism were evaluated using a multimodal diagnostic approach. By integrating thorough clinical phenotyping with genomic analyses, we identified, characterized, and redefined the molecular basis of various rare mosaic disorders. These findings encompass variants in crucial biological pathways, including the PI3K-AKT-mTOR and RAS-RAF-MAPK pathways, along with the components of cell-cycle regulation, mitochondrial dynamics, and chromosomal architecture. This study highlights the significant impact of timing and distribution of postzygotic variants on phenotypic expression and challenges conventional genotype-phenotype paradigms. The findings support the implementation of comprehensive clinical-genomic workflows and suggest that mosaicism can be viewed as a unifying framework for interpreting rare syndromes and complex phenotypes. Ultimately, this work reinforces our understanding of mosaicism as a fundamental, yet poorly understood and poorly explored concept in medical genetics, demonstrating the importance of personalized diagnosis for improved genetic counseling and care for patients and their families. The unresolved cases provide valuable resources for future research and fuel our continued desire to explore the unknown in cell and human biology.
Benzer Tezler
- Techno-scientific constitution of action, globalization and inner dimension: The cases of İsmail Ağa and İskender Paşa branches of the Nagshbandi order
Eylemin tekno-bilimsel oluşumu, küreselleşme ve iç boyut: Nakşibendi tarikatının İsmail Ağa ve İskender Paşa kolları örnekleri
HİMMET HÜLÜR
Doktora
İngilizce
1996
SosyolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiSosyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YUSUF ZİYA ÖZCAN
- Tasavvufî kelam: Hâris el–Muhâsibî, Muhammed b. Kerrâm, Ebu'l–Leys es –Semerkandî, Abdullah et-Tüsterî ve Sâlimîler örneği
Sufi theology: The Example of Harith al-Muhasibi, Muhammad Ibn Karram, Abu'l-Lays al-Samarqandi, Abdullah et-Tusteri and the Salimis
İHSAN UÇAR
Doktora
Türkçe
2025
DinÇanakkale Onsekiz Mart ÜniversitesiTemel İslam Bilimleri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZCAN TAŞCI
- İbn Acîbe el-Hasenî ve el-Bahru'l-Medîd adlı tefsirinde ahkâmayetlerinin işarî yorumu
The bâtınîte explication of the judgement verses in Ibn Acîbeel-Hasenî's commentary named as Bahru'l Medîd
FERHAT BECER
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
DinHitit ÜniversitesiTemel İslam Bilimleri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HİKMET AKDEMİR
- Hz. Peygamber'in nübüvvet delili olarak ahlâk
Ethics as a proof of the prophecy of Mohammad
EDA AKTAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
DinMarmara ÜniversitesiTemel İslam Bilimleri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YUSUF ŞEVKİ YAVUZ
- Hatay efsanelerine sembolik yaklaşım
Hatay legends in the context of cultural interaction and symbols
NAZLI BAL HATUNOĞLU
Doktora
Türkçe
2023
Türk Dili ve EdebiyatıFırat ÜniversitesiTürk Dili ve Edebiyatı Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜLDA ÇETİNDAĞ SÜME