Geri Dön

Moleküler modelleme çalışmalarıyla ABL1 protein hedefli ajanların keşfi

Discovery of ABL1 protein-targeting agents through molecular modeling studies

PDF İndir

  1. Tez No: 978131
  2. Yazar: SELİN KAYMAZ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ATİLLA AKDEMİR
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Onkoloji, Genetik, Pharmacy and Pharmacology, Oncology, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: ABL1, Kronik Myeloid Lösemi, ADMET, Docking, MM-GBSA, ABL1, Chronic Myeloid Leukemia, ADMET, Docking, MM-GBSA
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstinye Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Onkoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

ABL1 protein kinazı, özellikle kronik myeloid lösemi (KML) gibi hematolojik malignitelerde terapötik hedef olarak öne çıkan, protein kinaz ailesine ait önemli bir proteindir. ABL1'in farklı konformasyonel durumları — inaktif-1, aktif, DFG-flip ancak P-döngüsü gevşek veya gergin, ve Src-benzeri inaktif — ilaca duyarlılık ve bağlanma profilleri açısından önemli farklılıklar sergilemektedir. Mevcut FDA onaylı ABL1 inhibitörleri bu konformasyonlardan inaktif-1 ve aktif formlara bağlanabilmekte, ancak özellikle T315 mutasyonları gibi bağlanma bölgesinde yer alan mutasyonlar karşısında ciddi direnç profilleri sergileyebilmektedir. Bu çalışmada, T315 kalıntısıyla güçlü etkileşim kurmayan, ancak yüksek bağlanma afinitesi ve uygun ADMET profili sergileyen bileşikler, yeni jenerasyon ABL1 inhibitör adayları olarak değerlendirilmiştir. Bu bağlamda, ABL1'in beş farklı konformasyonu hedeflenerek geniş kapsamlı bir sanal tarama yürütüldü. Elde edilen aday bileşikler, docking skorları temelinde sıralandı ve bağlanma enerjileri MM-GBSA yöntemiyle daha ayrıntılı olarak değerlendirildi. Hit bileşiklerin seçim sürecinde, Thr315 kalıntısıyla güçlü moleküler etkileşimler ve hidrojen bağı kuran bileşikler elenerek; yalnızca, bu bölgeye 3.2 Å'dan daha uzak olmak koşuluyla zayıf aromatik hidrojen bağı kurabilen bileşiklere tölerans tanındı. Bu yaklaşım, mutasyon sonrasında oluşabilecek sterik çakışma ve bağlanma kaybı risklerini en aza indirme stratejisiyle örtüşmektedir. Hit bileşiklerin farmakokinetik özellikleri QikProp modülü kullanılarak hesaplatılmış, adayların ilaç-benzeri özellikleri detaylı bir şekilde analiz edilmiştir. Bu kapsamda yürütülen çalışma, dirençli hasta grupları için alternatif tedavi yaklaşımları sunmayı ve ABL1 protein kinazının konformasyonel çeşitliliğini dikkate alan bir tasarım stratejisiyle daha geniş etki spektrumuna sahip bileşiklerin araştırılmasını hedeflemektedir. Böylece, hem mevcut tedavi yaklaşımlarındaki sınırlamaların aşılması hem de kişiselleştirilmiş ilaç tasarımı süreçlerine katkı sağlanması amaçlanmaktadır.

Özet (Çeviri)

ABL1 protein kinase, a member of the protein kinase family, is a therapeutically significant target, particularly in hematologic malignancies such as chronic myeloid leukemia (CML). ABL1 exhibits distinct conformational states —including inactive-1, active, DFG-flip (with collapsed or stretched P-loop), and Src-like inactive— each presenting different drug sensitivity and binding profiles. Current FDA-approved ABL1 inhibitors can bind to inactive-1 and active forms in these conformations, but can exhibit severe resistance profiles, particularly in the face of mutations in the binding site, such as T315 mutations. In this study, compounds that do not interact strongly with the T315 residue but exhibit high binding affinity and a favorable ADMET profile were evaluated as next-generation ABL1 inhibitor candidates. In this context, an extensive virtual screening was conducted targeting five different conformations of ABL1. The resulting candidate compounds were ranked based on their docking scores, and their binding energies were further evaluated using the MM-GBSA method. During the selection process of hit compounds, molecules that formed strong molecular interactions or hydrogen bonds with Thr315 were eliminated. Only weak aromatic hydrogen bond interactions beyond 3.2 Å were tolerated. This strategy aims to minimize the risk of steric clashes and binding loss caused by the T315 mutations. The pharmacokinetic properties of the hit compounds were calculated using the QikProp module, and the drug-like properties of the candidates were comprehensively analyzed. This study aims to offer alternative treatment approaches for resistant patient groups and to investigate compounds with a broader spectrum of activity through a design strategy that takes into account the conformational diversity of the ABL1 protein kinase. Thus, it is aimed to overcome the limitations of existing treatment approaches and to contribute to personalized drug design processes.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    970862

    BCR-ABL bağımsız ilaç-dirençli kronik miyeloid lösemi hücre hattında kanser-testis antijeni XAGE-1b ekspresyonu ve gen fonksiyonunun araştırılması

    Investigation of cancer-testis antigen XAGE-1b expression and gene function in a BCR-ABL-independent drug-resistant chronic myeloid leukemia cell line

    PELİN YALÇIN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    HematolojiDokuz Eylül Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ZEYNEP YÜCE

  2. Tez No

    513097

    Bazı tı̇yazolı̇lamı̇noasetı̇ltı̇yoı̇mı̇dazol türevı̇ bı̇leşı̇klerı̇n sentez bı̇yolojı̇k aktı̇vı̇te ve moleküler modellemelerı̇ üzerı̇ne çalışmalar

    Studies on synthesis biological activity and molecular modeling of some thiazolylaminoacetylthioimidazole derivative compounds

    CEYSU BENDER

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. LEYLA YURTTAŞ

    DOÇ. DR. BARKIN BERK

  3. Tez No

    379330

    Büt-2-endioik asit bis-(benzil-fenil-amit) türevi bileşiklerinin sentezi, asetilkolinesteraz ve butilkolinesteraz enzimlerine karşı aktivitelerinin araştırılması

    Synthesis of but-2-endioic acid bis-(benzyl-phenyl-amide) derivatives, investigation of their activities against acetylcholinesterase and butylcholinesterase enzymes

    EDİP TOSUN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. KADİR ÖZDEN YERDELEN

  4. Tez No

    989799

    In-sılıco modelleme teknikleri kullanılarak anti-CD20 nanobody dizaynı

    Design of an anti-CD20 nanobody using in silico modeling techniques

    ÖZLEM GÜLAÇTI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2026

    BiyomühendislikYıldız Teknik Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ALPER YILMAZ

  5. Tez No

    718174

    In vitro and in silico investigation of NFIB-SUMO interactions

    NFIB-SUMO etkileşimlerinin in vitro ve in silico olarak incelenmesi

    AYBERK ÖZKAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    DOÇ. DR. ASLI KUMBASAR

Geri Dön