Stat3 inhibisyonu yoluyla antikanser etkili yeni heterosiklik bileşiklerin keşfine yönelik sanal tarama ve biyolojik etki çalışmaları
Virtual screening and biological activity studies for the discovery of novel anticancer heterocyclic compounds targeting stat3 inhibition
- Tez No: 979572
- Danışmanlar: PROF. DR. ESİN EMİNE AKI YALÇIN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoteknoloji, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Biyoteknoloji Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
STAT3 (Sinyal İletici ve Transkripsiyon Aktivatörü 3) proteini, birçok kanser türünün gelişimi, ilerlemesi ve tedaviye direncinde merkezi rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür. Malign hücrelerdeki sürekli STAT3 aktivasyonu, onu doğrudan hedef alan antikanser ajanların geliştirilmesi açısından cazip bir moleküler hedef hâline getirmiştir. Bu tez çalışmasında, STAT3 inhibitörlerinin keşfine yönelik çok kademeli bir bilgisayar destekli ilaç tasarımı (CADD) ve biyolojik değerlendirme stratejisi uygulanmıştır. Homoloji modelleme, moleküler doking, farmakofor modelleme ve moleküler dinamik simülasyonları gibi yapı-tabanlı ilaç tasarımı (SBDD) yöntemleri kullanılarak STAT3'ün monomer ve dimer formları hedeflenmiştir. Geniş bileşik veritabanları sanal taramaya tabi tutulmuş, farmasötik uygunluk ve seçicilik açısından fizikokimyasal, PAINS ve REOS filtreleri ile filtrelenmiş ve öncü adaylar STAT3'ün SH2 ve DNA-bağlanma bölgeleriyle gösterdikleri etkileşimler açısından değerlendirilmiştir. Seçilen bileşikler satın alınmış ve çeşitli kanser hücre hatlarında in vitro sitotoksik etkileri (MTT testi) değerlendirilmiştir. Elde edilen sonuçlar, mikromolar düzeyde antiproliferatif aktiviteye sahip umut verici yeni heterosiklik iskeletler ortaya koymuştur. Bu çalışma, doğrudan STAT3 inhibisyonunu hedefleyen yeni nesil antikanser bileşiklerin rasyonel geliştirilmesi için güçlü bir yol haritası sunmaktadır. Ayrıca, STAT3 inhibisyonu hedeflenerek antikanser etki gösterdiği belirlenen bileşiklerin, gelecekte terapötik ve diyagnostik potansiyellerinin daha kapsamlı araştırmalarla değerlendirilmesi gerektiği düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) plays a pivotal role in the development, progression and treatment resistance of various cancers. Its constitutive activation in malignant cells has rendered STAT3 an attractive molecular target for cancer therapy. In this study, a multi-tiered computational and experimental workflow was implemented to identify novel heterocyclic compounds with potent anticancer activity via direct STAT3 inhibition. Structure-based drug design (SBDD) methods were employed, including homology modeling, molecular docking, pharmacophore modeling, and molecular dynamics simulations, focusing on monomeric and dimeric forms of STAT3. High- throughput virtual screening was conducted on large compound libraries, followed by filtering through physicochemical, PAINS, and REOS criteria. Lead candidates were prioritized based on binding affinities, drug-likeness, and specific interactions with STAT3 SH2 and DBD regions. Selected compounds were purchased and subjected to in vitro cytotoxicity testing (MTT assay) on various cancer cell lines. The results revealed promising new heterocyclic scaffolds with micromolar-level antiproliferative activity. This study provides a strong framework for the rational development of next-generation anticancer compounds targeting direct STAT3 inhibition. Moreover, compounds shown to exert anticancer effects through STAT3 inhibition are considered worthy of further investigation to evaluate their therapeutic and diagnostic potential in future comprehensive studies.
Benzer Tezler
- Assessment of the effects of melatonin on the funtional deficits induced by cellular stress in obese donor derived mesenchymal STEM cells
Melatonin'in obez donor mezenkimal kök hücrelerinde hücresel strese bağlı olarak oluşan fonksiyon bozuklukları üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi
ECE GİZEM POLAT
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FATİMA SUSANNA FAUSTINA AERTS KAYA
- Targeting circulating breast cancer stem cells via mTOR and WNT inhibitors after bone metastasis
Sirküle meme kanseri kök hücrelerinin kemik metastazı sonrası mTOR ve WNT inhibitörleri ile hedeflenmesi̇
ÖZLEM ALTUNDAĞ ERDOĞAN
Doktora
İngilizce
2025
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BETÜL ÇELEBİ SALTIK
- STAT5 ifadesi arttırılan renal hücreli karsinomada çinko oksit nanopartiküllerinin yağ asit metabolizması ile ilişkili hücre ölüm yolaklarına etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of zinc oxide nanoparticles on cell death pathways associated with fatty acid metabolism in renal cell carcinoma with increased STAT5 expression
AYŞE SİMAY METİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Genetikİstanbul Kültür ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZGE RENCÜZOĞULLARI
- LUCAT1/STAT3 ekseninin atranorin tarafından inhibisyonu yoluyla ovaryum kanseri tedavisinde ferroptozun indüksiyonu
Induction of ferroptosis in ovarian cancer treatment through inhibition of LUCAT1/STAT3 axis by atranorin
AHMED SAAD ABDULLAH AL-QAYSI
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyoteknolojiAnkara ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DEMET CANSARAN DUMAN
- miRCoop-v2: Detecting synergistic miRNA interactions in cancer
miRCoop-v2: Kanserde sinerjik miRNA etkileşimlerini saptama
ÖYKÜ ZEYNEP ASLAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolSabancı ÜniversitesiMühendislik ve Doğa Bilimleri Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZNUR TAŞTAN OKAN