Geri Dön

Elimination of senescent pancreatic cancer cells via FOXO4-p53 axis disruption: A study on the senolytic potential of ESD2

FOXO4-p53 etkileşiminin bozulması yoluyla yaşlanmış pankreas kanseri hücrelerinin elimine edilmesi: ESD2'nin senolitik potansiyeli üzerine bir çalışma

PDF İndir

  1. Tez No: 1025641
  2. Yazar: BERKAY ASLAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. OSMAN UĞUR SEZERMAN, PROF. DR. EMEL TİMUÇİN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoistatistik ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Hücresel yaşlanma, hücre döngüsünün geri döndürülemez şekilde durmasıyla karakterize edilen ve hem yaşlanma hem de kanser biyolojisinde kritik bir süreçtir. Başlangıçta tümör baskılayıcı bir mekanizma olarak işlev görse de, zamanla biriken yaşlanma ile ilişkili sekretuar fenotip (SASP) faktörleri, kanserin hücre ölümünden kaçmasına katkıda bulunur. SASP, hücrelerin bu uykuda kalma durumunda kalmasına olanak tanıyarak genetik olarak dengesiz ve/veya işlevsiz yaşlanmış hücrelerin hayatta kalmasını teşvik eder ve böylece doğrudan ya da dolaylı olarak tümöre izin veren bir mikroçevre oluşturur. Pankreas kanserinde KRAS G12D mutasyonu baskın bir başlatıcı olay olarak görev yaparken, TP53, CDKN2A ve SMAD genlerindeki mutasyonlar tümör ilerlemesini daha da hızlandırır. Dikkat çekici bir şekilde, bu genler aynı zamanda yaşlanmayla ilişkili yollarda temel roller üstlenir. Bu çalışma, FOXO4–p53 etkileşimini bozarak yaşlanmış pankreas kanseri hücrelerinde seçici olarak apoptoz indükleyen yeni bir senolitik peptit olan ESD2'nin etkinliğini araştırmaktadır. Gemcitabin ile yaşlanmaya indüklenmiş pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC) hücre hatlarında (PANC-1, SU.86.86, T3M4), ESD2 yaşlanmış hücreleri seçici olarak hedeflemiş ve normal HPNE hücrelerinde minimum toksisite göstermiştir. Moleküler analizler, ESD2 tedavisinin anti-apoptotik genler ve yaşlanma belirteçlerini aşağı regüle ederken, pro-apoptotik genleri yukarı regüle ettiğini ortaya koymuştur. Bu bulgular, FOXO4–p53 inhibisyonuna dayalı senolitik peptitlerin (özellikle ESD2'nin), kemoterapi ile birlikte kullanıldığında yaşlanmış hücre popülasyonlarına karşı sinerjik etki göstererek terapötik hedeflemeyi artırabileceğini göstermektedir. Ayrıca, genetik peyzajın daha derinlemesine anlaşılmasıyla, ikinci nesil peptitler gelecekte tek başına hedefe yönelik tedaviler olarak umut vaat edebilir.

Özet (Çeviri)

Cellular senescence, characterized by the irreversible arrest of the cell cycle, is a critical process in both aging and cancer biology. Although initially functioning as a tumor-suppressive mechanism, the accumulation of senescence-associated secretory phenotype (SASP) factors over time contributes to cancer evasion of cell death. By enabling cells to remain in this dormant state, SASP promotes the survival of genetically unstable and/or dysfunctional senescent cells, thereby shaping a tumor-permissive microenvironment, either directly or indirectly. In pancreatic cancer, the KRAS G12D mutation serves as a dominant initiating event, while mutations in TP53, CDKN2A, and SMAD further drive tumor progression. Notably, these genes also play fundamental roles in senescence-associated pathways. This study investigates the efficacy of ESD2, a novel senolytic peptide that selectively induces apoptosis in senescent pancreatic cancer cells by disrupting the FOXO4–p53 interaction. In gemcitabine-induced senescent pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cell lines (PANC-1, SU.86.86, T3M4), ESD2 selectively targeted senescent cells while exhibiting minimal toxicity in normal HPNE cells. Molecular analyses revealed that ESD2 treatment downregulated anti-apoptotic genes and senescence markers while upregulating pro-apoptotic genes. These findings suggest that FOXO4–p53 inhibition-based senolytic peptides (particularly ESD2) could enhance therapeutic targeting when combined with chemotherapy, as they exhibit synergistic effects against senescent cell populations. Furthermore, with a deeper understanding of the genetic landscape, second-generation peptides may hold promise as standalone targeted therapies in the future.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    825137

    Molecular, biochemical, functional and structural investigation of the role of aging and cellular senescence in the development of atrial fibrillation

    Yaşlanma ve hücresel senesensin atriyal fibrilasyon gelişimindeki rolünün moleküler, biyokimyasal, fonksiyonel ve yapısal olarak incelenmesi

    ELİF ŞENGÜN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BİRSEL SÖNMEZ UYDEŞ DOĞAN

    PROF. DR. GIDEON KOREN

  2. Tez No

    898982

    Kondrositlerde oksidatif stresle indüklenen hücresel yaşlanma üzerine Rosmarinus officinalis bileşenlerinin etkilerinin incelenmesi

    Investigation of the effects of Rosmarinus officinalis components on oxidative stress-induced cellular aging in chondrocytes

    KÜBRA KAYA

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Moleküler TıpAnkara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi

    Translasyonel Tıp Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. LEYLA DİDEM KOZACI

    PROF. DR. ASLI FAHRİYE CEYLAN

  3. Tez No

    467627

    Alterations in the molecular properties of neural stem cells from aged brains and brain tumors

    Yaşlı beyin ve beyin tümörlerinden elde edilen nöral kök hücrelerin moleküler özelliklerindeki değişiklikler

    ÖZGE PELİN BURHAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    Nörolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Nörobilim Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MICHELLE MARIE ADAMS

  4. Tez No

    889781

    Effect of selected recombinant proteins on efferocytosis mechanisms

    Eferositoz mekanizmaları üzerine seçilmiş rekombinant proteinlerin etkisi

    ASLI BABAYAKALI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyolojiDokuz Eylül Üniversitesi

    Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MUHAMMED KASIM DİRİL

    PROF. DR. MEHMET ÖZTÜRK

  5. Tez No

    342042

    Hafif kognitif bozukluğunun Alzheimer hastalığı ve vasküler demans temelinde araştırılması

    Investigation of mild cognitive impairment on the basis of Alzheimer's disease and vasculer dementia

    KÜBRA BATUM

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    NörolojiMaltepe Üniversitesi

    Nöroloji Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. NİLGÜN ÇINAR

Geri Dön