Meme kanseri immün alt tiplerinde Oleokantal ve HSP ı̇nhibitörü kinoksalinon-tiyazol hibrit bileşiklerinin antikanser etkisinin araştırılması
Investigation of the anticancer effect of Oleocanthal and HSP inhibitor quinoxalinone-thiazole hybrid compounds in breast cancer immune subtypes
- Tez No: 986611
- Danışmanlar: PROF. DR. HALİME HANIM PENÇE, PROF. DR. YUSUF TUTAR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Apoptoz, Hsp, İnhibitör, Meme Kanseri, Oleokantal, Sinyal Yolakları, Antikanser, Kimyasal inhibitör, Apoptosis, Breast Cancer, Hsp, Inhibitor, Oleocanthal, Signaling Pathways, Anticancer, Chemical inhibitor
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: Hamidiye Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tıbbi Biyokimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Bu çalışma, meme kanserinin immün alt tiplerinde hücre proliferasyonuna yol açan mekanizmaları hedef alarak, Isı Şok Proteini (HSP) inhibitörü olarak tasarlanan kinoksalinon-tiyazol bileşiklerinin potansiyel etkilerini değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Ayrıca, zeytin fenoliği Oleokantal'ın meme kanseri hücrelerinde ortaya çıkardığı moleküler düzeydeki antikanser etkilerin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmada MCF-7, MDA-MB231, 4T1 ve hTERT hücre hatlarına 7DA, 7BH ve Oleokantal farklı konsantrasyonlarda uygulanarak 48 ve 72. saatlerde MTT ile hücre canlılığı, IC₅₀ değerleri ve seçicilik indeksleri belirlenmiş; ardından hücrelerden total RNA izolasyonuyla elde edilen komplementer DNA (cDNA)'lar kullanılarak gerçek-zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) ile kanser sinyal yolaklarındaki gen ekspresyon değişiklikleri analiz edilmiştir. Moleküllerin apoptoz ve hücre döngüsü üzerindeki etkileri ise akım sitometrisi ile değerlendirilmiştir. Bulgular: 7DA ve 7BH isimli Hsp inhibitörleri ile Oleokantal'ın MCF-7, MDA-MB231 ve 4T1 meme kanseri hücrelerinde sitotoksik etkiler oluşturduğu saptanmıştır. 7DA, 7BH ve Oleokantal uygulamaları tüm hücre hatlarında apoptozu belirgin biçimde artırmış ve MCF-7 hücre hattı akım sitometrisi sonuçlarına göre, 7DA toplam %21,78, MDA-MB231 hücre hattında 7BH %12,17, 4T1 hücre hattında Oleokantal ise %28,16 oranında apoptozu indüklemiştir. Hücre döngüsü analizinde hücre hatlarında özellikle G0/G1 ve G2/M fazlarında duraksamaya yol açmıştır. qPCR analizleri, metastaz ve anjiyogenezle ilişkili ANGPT2, CCL2, HMOX1 ve SOX10 gibi genler güçlü baskılanırken; DDIT3 ve CASP9 gibi stres ve apoptoz genlerinin arttığını göstermiştir. Ayrıca Hsp ile ilişkili HSP90AB1 ve HSPB1'deki artış ile CDC37'deki azalma ile ATG7 gibi otofaji ile ilişkili genlerdeki artış, bileşiklerin düzenleyici proteastaz mekanizmaları da etkilediğini göstermiştir. Sonuç: HSP inhibitörleri ve Oleokantal, meme kanseri hücrelerinde antikanser etkinliği belirgin şekilde artırmıştır. 7DA ve 7BH bileşikleri, seçici etkileriyle yeni nesil güçlü ilaç adayları olarak öne çıkmaktadır. Ayrıca, Oleokantalın hedefe yönelik ve doğal bir tedavi seçeneği olarak meme kanseri terapilerine ışık tutabileceği düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Aim: This study aimed to evaluate the potential anticancer effects of quinoxalinone–thiazole derivatives designed as Heat Shock Protein (HSP) inhibitors by targeting mechanisms that drive cell proliferation in immune subtypes of breast cancer. Additionally, it sought to investigate the molecular-level anticancer effects induced by the olive phenolic compound oleocanthal in breast cancer cells. Materials and Methods: MCF-7, MDA-MB231, 4T1, and hTERT cell lines were treated with various concentrations of 7DA, 7BH, and oleocanthal. Cell viability, IC₅₀ values, and selectivity indices were determined at 48 and 72 hours using the MTT assay. Subsequently, total RNA was isolated, complementary DNA (cDNA) synthesized, and gene expression changes in cancer-related signaling pathways were analyzed via real-time quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR). Apoptosis and cell cycle alterations induced by the molecules were evaluated using flow cytometry. Results: The HSP inhibitors 7DA and 7BH, as well as oleocanthal, exhibited cytotoxic effects in MCF-7, MDA-MB231, and 4T1 breast cancer cells. All three molecules significantly increased apoptosis, with flow cytometry analyses showing total apoptosis levels of 21,78% in MCF-7 cells treated with 7DA, 12,17% in MDA-MB231 cells treated with 7BH, and 28,16% in 4T1 cells treated with oleocanthal. Cell cycle analysis revealed arrest particularly at the G0/G1 and G2/M phases across the cell lines. qPCR results demonstrated strong downregulation of metastasis- and angiogenesis-related genes such as ANGPT2, CCL2, HMOX1, and SOX10, while stress- and apoptosis-related genes including DDIT3 and CASP9 were upregulated. Moreover, increases in HSP-associated genes HSP90AB1 and HSPB1, decreases in CDC37, and upregulation of autophagy-related ATG7 indicated that these compounds also modulate regulatory proteostasis mechanisms. Conclusion: HSP inhibitors and oleocanthal significantly enhanced anticancer efficacy in breast cancer cells. 7DA and 7BH compounds stand out as powerful next-generation drug candidates with their selective effects. Furthermore, oleocanthal is thought to shed light on breast cancer therapies as a targeted and natural treatment option.
Benzer Tezler
- Meme kanseri immün alt tiplerinde Paklitaksel'in moleküler mekanizmasının belirlenmesi
Determination of the molecular mechanism of Paclitaxel in breast cancer immune subtypes
KEZBAN UÇAR ÇİFÇİ
Doktora
Türkçe
2024
Moleküler TıpSağlık Bilimleri ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YUSUF TUTAR
- Herediter meme kanserinde CTLA-4 ve PD-L1 immün kontrol noktası reseptörlerinin ekspresyonu
Başlık çevirisi yok
RABİA KÜÇÜKARSLAN GÜLER
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Genel Cerrahiİstanbul ÜniversitesiGenel Cerrahi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NESLİHAN CABIOĞLU
- Meme karsinomunda PD-L1 ekspresyonunun değerlendirilmesi
Evaluation of PD-L1 expression in breast carcinoma
BETÜL YAŞİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
OnkolojiAydın Adnan Menderes ÜniversitesiTemel Onkoloji Bilim Dalı
DOÇ. NUKET ÖZKAVRUK ELİYATKIN
- Tümör dokusunu infiltre eden lenfositlerin monoklonal antikorlar ve immünohistolojik tekniklerle incelenmesi
Başlık çevirisi yok
ZAHİDE İBRAHİMOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
OnkolojiHacettepe ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ŞEVKET RUACAN
- Kolorektal kanserli hastalarda interlökin-6, interlökin-18 gen polimorfizmlerinin ve plazma düzeylerinin araştırılması
The investigation of interleukin-6, interleukin 18 gene polymorphisms and their plasma levels in patiens with colorectal cancer
İREM BEKALP