Yeni benzimidazol türevlerinin FLAP inhibitörleri olarak sentezi, biyolojik değerlendirilmesi ve yapı-aktivite ilişkileri
Synthesis, biological evaluation, and structure-activity relationships of new benzimidazole derivatives as FLAP inhibitors
- Tez No: 988870
- Danışmanlar: PROF. DR. ERDEN BANOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Lökotrienler (LT'ler), araşidonik asitten (AA) türetilen proenflamatuvar lipid mediyatörleridir ve astım, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), ateroskleroz, enflamatuvar barsak hastalıkları, romatoid artrit ve prostat kanseri gibi pek çok kronik enflamatuvar hastalığın patogenezinde kritik rol oynar. LT biyosentezinde, sitozolik fosfolipaz A2 (cPLA2) aracılığıyla membran fosfolipitlerinden salınan AA'nın 5-lipoksijenaz (5-LO) enzimine taşınmasını sağlayan 5-lipoksijenaz aktive edici protein (FLAP), süreçte zorunlu bir yardımcı protein olup terapötik açıdan önemli bir hedeftir. Daha önceki çalışmalarda, araştırma grubumuz benzimidazol yapısında bir FLAP inhibitörü (BRP-7, IC50= 0,31 µM) bildirmiştir. Bu tez kapsamında BRP-7'den hareketle benzimidazol yapısı taşıyan üç final bileşik serisi tasarlanmış ve toplamda 43 yeni türev sentezlenmiştir. Benzimidazol halkası üzerinde gerçekleştirilen yapısal modifikasyonlar kapsamında; birinci seride 5. konumda amit türevleri geliştirilmiş, ikinci seride 1. konumdaki 2-klorobenzil grubunun çıkarıldığı türevler sentezlenmiş ve üçüncü seride 2. konumdaki ibuprofen kalıntısı farklı gruplarla rasyonel olarak değiştirilmiştir. FLAP bağımlı 5-LO ürün oluşumu esaslı in vitro biyolojik aktivite testlerinde, birinci seriden Bileşik 25, 0,09 µM'lik IC50 değeriyle tezdeki en aktif bileşik olarak belirlenmiştir. İkinci serideki bileşiklerde aktivite kaybı gözlenmiştir. Üçüncü seride ise 2. konumdaki değişiklikler metabolik stabiliteyi anlamak ve iyileştirmek amacıyla incelenmiş, seçilen bileşiklerin in vitro insan ve/veya fare karaciğer mikrozomlarındaki stabilitesi değerlendirilmiştir. Elde edilen bulgular, BRP-7 temelli benzimidazol türevlerinin FLAP hedefi açısından önemli bir optimizasyon potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Bu bileşik serileri, hem inhibitör aktivite hem de metabolik stabilite açısından değerlendirilmiş olup, elde edilen veriler FLAP hedefli antilökotrien ilaç geliştirme çalışmalarında ileri optimizasyon ve preklinik değerlendirmeler için sağlam bir temel oluşturmaktadır.
Özet (Çeviri)
Leukotrienes (LTs) are pro-inflammatory lipid mediators derived from arachidonic acid (AA) and play a critical role in the pathogenesis of many chronic inflammatory diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), atherosclerosis, inflammatory bowel diseases, rheumatoid arthritis, and prostate cancer. In LT biosynthesis, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP), which facilitates the transfer of AA released from membrane phospholipids by cytosolic phospholipase A2 (cPLA2) to the 5-lipoxygenase (5-LO) enzyme, is an essential auxiliary protein and represents an important therapeutic target. In previous studies, our research group reported a benzimidazole-based FLAP inhibitor (BRP-7, IC50= 0,31 µM). Within the scope of this thesis, three final compound series bearing a benzimidazole scaffold were designed based on BRP-7, and a total of 43 new derivatives were synthesized. Within the structural modifications performed on the benzimidazole ring, amide derivatives were developed at the 5-position in the first series, derivatives in which the 2-chlorobenzyl group at the 1-position was removed were synthesized in the second series, and the ibuprofen moiety at the 2-position was rationally replaced with different groups in the third series. In FLAP-dependent in vitro biological activity assays based on 5-LO product formation, Compound 25 from the first series was identified as the most active compound in this thesis with an IC50 value of 0,09 µM. A loss of activity was observed in the compounds of the second series. In the third series, modifications at the 2-position were investigated to understand and improve metabolic stability, and the in vitro stability of selected compounds in human and/or mouse liver microsomes was evaluated. The obtained findings demonstrate that BRP-7-based benzimidazole derivatives possess significant optimization potential with respect to the FLAP target. These compound series were evaluated in terms of both inhibitory activity and metabolic stability, and the resulting data provide a solid basis for further optimization and preclinical evaluation in FLAP-targeted antileukotriene drug development studies.
Benzer Tezler
- Yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve lökotrien biyosentez inhibitörü etkilerinin incelenmesi üzerine yapılan çalışmalar
Synthesis of novel benzimidazole derivatives and the studies on their leukotriene biosynthesis inhibitory activities
GÜLER YAĞMUR ÖZKAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2011
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERDEN BANOĞLU
- Yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve mikrozomal prostaglandin E2 Sentaz-1 (mPGES-1) inhibitörü etkilerinin incelenmesi
Synthesis of new benzimidazole derivatives and investigation of their inhibitory effects on microsomal prostaglandin E2 Synthase-1 (mPGES-1)
AZİZE GİZEM ERGÜL
Doktora
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BURCU ÇALIŞKAN
- Yeni benzimidazol türevlerinin karbapenem dirençli klinik öneme sahip gr negatif çomaklar üzerine in vitro etkinliğinin tespiti
Detection ofin vitro activity of new benzimidazole derivatives on carbapenem-resistant gram-negative rods of clinical importance
IBRAHIM MOHAMMED QASIM AL-AZZAWI
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
MikrobiyolojiÇukurova ÜniversitesiTıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATİH KÖKSAL
DR. ÖĞR. ÜYESİ SUNA KIZILYILDIRIM
- Yeni benzimidazol türevlerinin tasarlanması, docking çalışmaları, sentez ve anti-enflamatuvar, antioksidan aktivitelerinin araştırılması
Designing new benzimidazole derivatives, docking studies, synthesis and investigation of anti-inflammatory, antioxidant activities
HIND MOHAMMED OSMAN KHALIFA HIND MOHAMMED OSMAN KHALIFA
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CANAN KUŞ