Geri Dön

Yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve mikrozomal prostaglandin E2 Sentaz-1 (mPGES-1) inhibitörü etkilerinin incelenmesi

Synthesis of new benzimidazole derivatives and investigation of their inhibitory effects on microsomal prostaglandin E2 Synthase-1 (mPGES-1)

  1. Tez No: 774152
  2. Yazar: AZİZE GİZEM ERGÜL
  3. Danışmanlar: PROF. DR. BURCU ÇALIŞKAN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Gazi Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 176

Özet

Prostaglandinler (PG) pek çok fizyolojik ve patofizyolojik aktivitede rol alan yağ asidi yapısında moleküllerdir. Prostaglandin E2 (PGE2), ağrı, ateş ve enflamatuvar süreçlerde görev yapan ana prostaglandindir. Sitozolik fosfolipaz A2 enzimi aracılığı ile membran fosfolipitlerinden ayrılan araşidonik asit, öncelikle siklooksijenazlar tarafından prostaglandin H2'ye dönüştürülmekte ve bu ara prostanoidi substrat olarak kullanan indüklenebilir mPGES-1 enzimi, enflamatuvar PGE2 biyosentezinde görev almaktadır. Enflamatuvar hastalıklarda mPGES-1 ekspresyonu ve PGE2 üretiminin rol alması nedeniyle mPGES-1 enzimi terapötik hedef olarak dikkatleri üzerine toplamıştır. Nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar, COX enzimlerinin inhibisyonu sonucu diğer prostaglandinler ve tromboksan biyosentezini engelledikleri için ciddi kardiyovasküler, renal ve gastrointestinal yan etkilere sahip ilaç gruplarıdır. Bu tez kapsamında bu ilaçların yan etkilerini göstermeden seçici olarak mPGES-1 enzimini inhibe eden yeni bileşiklerin geliştirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla, benzimidazol ana yapısında iki bileşik serisi sentezlenmiş ve yapı etki ilişkileri incelenmiştir. Elde edilen türevler içinde Bileşik 74'ün interlökin 1β ile uyarılan A549 hücre mikrozomlarında mPGES-1 aktivitesini 0.22 nM IC50 değeri ile potent olarak inhibe ettiği gözlenmiştir. Yapılan ileri in vitro çalışmalarda bileşiğin PGE2 biyosentezini selektif olarak inhibe ettiği bulunmuştur. Bileşik 74'ün kobaylarda düşük oral biyoyararlanıma (% 16) sahip olması nedeniyle in vivo hayvan deneylerinde test edilmek üzere oral biyoyararlanımı yüksek (% 60.8) ve potent bir inhibitör olan Bileşik 72 (IC50 = 2.9 nM) seçilmiştir. Bileşik 72'nin kobaylarda in vivo antienflamatuvar, antipiretik ve analjezik etkinliği gösterilmiştir. Tez kapsamında elde edilen sonuçlara göre potent mPGES-1 inhibitörü aktivitesine ve uygun oral biyoyararlanıma sahip Bileşik 72, preklinik çalışmalara aday ilaç geliştirmek için uygun bir analog olarak belirlenmiştir.

Özet (Çeviri)

Prostaglandins (PG) are fatty acids that play important role in many physiological and pathophysiological activities. Prostaglandin E2 (PGE2) is the main PG involved in pain, fever and inflammatory processes. Arachidonic acid, which is released from membrane phospholipids by the action of cytosolic phospholipase A2, is first converted to PGH2 by cyclooxygenases. Then, the intermediate PGH2 was subsequently metabolized to inflammatory PGE2 by the action of inducible microsomal PGE2 synthase-1 (mPGES-1). Because expression of mPGES-1 and formation of PGE2 play important role in inflammatory diseases, the mPGES-1 enzyme has attracted attention as a new therapeutic target. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) cause serious cardiovascular, renal and gastrointestinal side effects because they inhibit the biosynthesis of other PGs and thromboxane as a result of nonselective inhibition of COX isoforms. In this thesis, it is aimed to develop new compounds that inhibit the mPGES-1 selectively without showing the side effects of associated with NSAIDs. For this purpose, two series of benzimidazole derivatives were synthesized and structure-activity relationships were investigated. Among the derivatives obtained, it was observed that Compound 74 potently and selectively inhibited mPGES-1 activity with an IC50 value of 0.22 nM in microsomes of A549 cells stimulated with interleukin 1β. Due to the low oral bioavailability of Compound 74 (16 %) in guinea pigs, Compound 72 (IC50 = 2.9 nM), a potent mPGES-1 inhibitor with high oral bioavailability (60.8 %) was selected for testing in in vivo animal experiments. Anti-inflammatory, antipyretic, and analgesic in vivo efficacy of Compound 72 have been demonstrated in guinea pigs. According to the results obtained within the scope of the thesis, Compound 72 with potent mPGES-1 inhibitory activity and appropriate oral bioavailability was selected as a suitable analogue for further studies to develope drug candidates for preclinical studies.

Benzer Tezler

  1. Yeni bazı benzimidazol türevlerinin sentez, yapı aydınlatılması, antimikrobiyal ve antioksidan aktivitelerinin incelenmesi

    Synthesis, structure elucidation and antimicrobial and antioxidant activity evaluation of some novel benzimidazole derivatives

    FATMA SÖZÜDÖNMEZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2008

    Eczacılık ve FarmakolojiAnkara Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. CANAN KUŞ

  2. Yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve lökotrien biyosentez inhibitörü etkilerinin incelenmesi üzerine yapılan çalışmalar

    Synthesis of novel benzimidazole derivatives and the studies on their leukotriene biosynthesis inhibitory activities

    GÜLER YAĞMUR ÖZKAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2011

    Eczacılık ve FarmakolojiGazi Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ERDEN BANOĞLU

  3. The synthesis of novel benzimidazole derivatives and their biological activities

    Yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve biyolojik aktiviteleri

    ERKUT IŞIK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    KimyaEge Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. DEMET ASTLEY

  4. Bazı yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve yapılarının aydınlatılması

    Synthesis of some new benzimidazole derivatives and clarification of their structures

    FATİH YILMAZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2011

    KimyaRize Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. BAHİTTİN KAHVECİ

  5. Bazı yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve tirozinaz inhibitör aktivitesinin incelenmesi

    Synthesis and investigation of tyrosinase inhibitory activity of some new benzimidazole derivatives

    LEEN MOHAMMAD AMIN FARHAN KHRAISAT KHRAISAT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. OYA ÜNSAL TAN