The use of magnetic iron oxide nanoparticles in the diagnosis of Alzheimer's disease guided by magnetic particle imaging
Manyetik demir oksit nanoparçacıkların manyetik parçacık görüntüleme rehberliğinde Alzheimer hastalığı tanısında kullanılması
- Tez No: 989276
- Danışmanlar: PROF. DR. NURCAN DOĞAN BİNGÖLBALİ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Mühendislik Bilimleri, Bioengineering, Engineering Sciences
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Nanobilim ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Nanobilim ve Nanomühendislik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu çalışma, Alzheimer hastalığının (AH) erken evrelerinde ortaya çıkan patolojik değişimlerin daha güvenilir, hızlı ve hassas bir şekilde tespit edilebilmesine katkı sağlamak amacıyla, biyouyumlu ve düşük toksisiteli manyetik demir oksit nanoparçacıklarının (MDON) geliştirilmesini ve bu nanoparçacıkların manyetik parçacık görüntüleme (MPG) teknolojisindeki potansiyel kullanımını araştırmayı amaçlamaktadır. Alzheimer hastalığı, ilerleyici ve geri dönüşü olmayan bir nörodejeneratif hastalık olup, bilişsel işlevlerde bozulma, hafıza kaybı ve davranışsal değişikliklerle karakterizedir. Hastalığın yavaş ilerlemesi ve karmaşık patofizyolojisi nedeniyle erken tanı, günümüz klinik ve nörobilim araştırmalarında hâlen önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Bu nedenle, Alzheimer hastalığının erken evrelerinde tanı konulabilmesini sağlayacak yeni ve gelişmiş görüntüleme yöntemlerine duyulan ihtiyaç giderek artmaktadır. Günümüzde Alzheimer hastalığının tanısında yaygın olarak kullanılan manyetik rezonans görüntüleme (MRG), pozitron emisyon tomografisi (PET) ve bilgisayarlı tomografi (BT) gibi nörogörüntüleme teknikleri, klinik uygulamalarda önemli bir yere sahip olmakla birlikte çeşitli sınırlılıklar içermektedir. Bu yöntemler genellikle yüksek maliyetli olup, erken evre patolojik değişimlerin saptanmasında sınırlı duyarlılığa sahiptir. Ayrıca görüntüleme sürelerinin uzun olması ve özellikle PET ile BT yöntemlerinde iyonize edici radyasyona maruz kalınması, bu tekniklerin kullanımını kısıtlayan önemli faktörler arasında yer almaktadır. Bunun yanı sıra, bazı görüntüleme yöntemlerinde kullanılan kontrast ajanlarının biyolojik güvenilirliği ve özgüllüğü de tartışma konusudur. Bu sınırlamalar, daha güvenli, daha hızlı ve daha yüksek duyarlılığa sahip alternatif görüntüleme tekniklerinin geliştirilmesini gerekli kılmaktadır. Bu bağlamda, manyetik parçacık görüntüleme teknolojisi, iyonize edici radyasyon içermemesi ve yüksek uzaysal ve zamansal çözünürlük sunması nedeniyle son yıllarda biyomedikal görüntüleme alanında umut verici bir alternatif olarak öne çıkmaktadır. MPI, süperparamanyetik nanoparçacıkların manyetik yanıtını doğrudan algılayan bir görüntüleme tekniği olup, kantitatif ve yüksek duyarlılıklı sinyal üretme kapasitesine sahiptir. Bu özellikleri sayesinde MPG, özellikle nörogörüntüleme ve erken hastalık tanısı alanlarında önemli bir potansiyele sahiptir. Bu tez çalışması kapsamında, MPG sistemlerinde izleyici olarak kullanılmak üzere tasarlanan süperparamanyetik demir oksit nanoparçacıklarının sentezi(SPION), yüzey fonksiyonelleştirilmesi ve kapsamlı karakterizasyonu gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın temel amacı, farklı biyouyumlu kaplama materyallerinin nanoparçacıkların yapısal, manyetik ve biyolojik özellikleri üzerindeki etkilerini incelemek ve bu nanoparçacıkların Alzheimer hastalığının erken tanısındaki uygunluğunu değerlendirmektir. Bu doğrultuda, kaplamasız ve yüzey kaplamalı nanoparçacıklar aynı deneysel koşullar altında hazırlanarak karşılaştırmalı bir analiz yapılmıştır. Deneysel çalışmalarda, süperparamanyetik özellikler gösteren manyetik demir oksit nanoparçacıkları, ortak çöktürme yöntemi kullanılarak sentezlenmiştir. Bu yöntem; basitliği, maliyet etkinliği, tekrarlanabilirliği ve büyük ölçekli üretime uygunluğu nedeniyle tercih edilmiştir. Tüm sentez işlemleri 25 °C sabit sıcaklıkta ve aynı deneysel parametreler altında gerçekleştirilerek, elde edilen sonuçların güvenilirliği ve karşılaştırılabilirliği sağlanmıştır. Hem kaplamasız hem de yüzey kaplamalı nanoparçacıklar bu koşullar altında sentezlenmiştir. Nanoparçacıkların biyomedikal görüntüleme uygulamalarına uygunluğunu artırmak amacıyla, yüzeyleri farklı organik ve biyouyumlu kaplama ajanları ile fonksiyonelleştirilmiştir. Bu kaplama materyalleri arasında askorbik asit, sitrik asit, glutamik asit, maleik asit ve dekstran yer almaktadır. Seçilen bu kaplama ajanları; nanoparçacıkların sulu ortamlarda kolloidal kararlılığını artırma, parçacık aglomerasyonunu önleme, yüzey yükünü düzenleme ve biyolojik sistemlerde oluşabilecek sitotoksik etkileri azaltma gibi avantajlar sunmaktadır. Ayrıca, yüzey fonksiyonelleştirme sayesinde nanoparçacıkların biyolojik dokularla etkileşimi iyileştirilmiştir. Kaplama materyallerinin nanoparçacıkların manyetik özellikleri ve manyetik relaksasyon davranışları üzerindeki etkileri ayrıntılı olarak incelenmiştir. Manyetik relaksasyon özellikleri, MPG sinyalinin oluşumunda kritik bir rol oynadığından, her bir kaplama ajanının bu davranış üzerindeki etkisi sistematik olarak değerlendirilmiştir. Kaplamalı ve kaplamasız nanoparçacıkların manyetik sinyal performansları, manyetik parçacık relaksometresi (MPR) kullanılarak ölçülmüş ve karşılaştırılmıştır. İleri karakterizasyon çalışmaları kapsamında, sentezlenen nanoparçacıklar 50 °C'de 12 saat süreyle kurutulmuş ve ardından yapısal, manyetik ve biyolojik analizlere tabi tutulmuştur. Yapısal karakterizasyon çalışmaları ile nanoparçacıkların kristal yapısı, faz saflığı ve yapısal kararlılığı belirlenmiştir. Manyetik ölçümler, nanoparçacıkların süperparamanyetik karakterini doğrulamış ve bu özelliğin biyomedikal uygulamalar açısından uygun olduğunu göstermiştir. Süperparamanyetik yapı, harici manyetik alan kaldırıldığında kalıcı manyetizasyonun oluşmamasını sağlayarak biyolojik sistemlerde istenmeyen etkileşimlerin önüne geçmektedir. Nanoparçacıkların biyomedikal uygulamalardaki güvenilirliğini değerlendirmek amacıyla biyouyumluluk ve sitotoksisite testleri gerçekleştirilmiştir. Elde edilen sonuçlar, yüzey fonksiyonelleştirmenin nanoparçacıkların biyolojik güvenlik profilini önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Kaplamalı nanoparçacıkların, kaplamasız nanoparçacıklara kıyasla daha düşük sitotoksisite sergilediği ve biyolojik sistemlerle daha yüksek uyumluluk gösterdiği belirlenmiştir. İncelenen kaplama ajanları arasında özellikle maleik asit ve dekstran ile kaplanmış nanoparçacıkların üstün performans sergilediği tespit edilmiştir. Bu nanoparçacıklar, güçlü manyetik özellikleri, kararlı kristal yapıları, uygun manyetik relaksasyon davranışları ve yüksek biyouyumlulukları ile öne çıkmaktadır. Bu özelliklerin birleşimi, maleik asit ve dekstran kaplı süperparamanyetik demir oksit nanoparçacıklarını Alzheimer hastalığının MPG tabanlı görüntülenmesinde umut vadeden kontrast ajanları haline getirmektedir. Ayrıca, bu çalışma kapsamında gerçekleştirilen karşılaştırmalı analizler, kaplamasız ve farklı yüzey kaplamalarına sahip nanoparçacıkların performanslarının aynı deneysel koşullar altında değerlendirilmesi açısından önem taşımaktadır. Bu yaklaşım, sentez parametrelerinden kaynaklanabilecek belirsizlikleri en aza indirerek, elde edilen sonuçların güvenilirliğini artırmıştır. Özellikle kaplamanın manyetik relaksasyon davranışı üzerindeki etkilerinin net bir şekilde ortaya konması, MPG uygulamaları için uygun nanoparçacıkların tasarımında dikkate alınması gereken temel kriterlerin belirlenmesine katkı sağlamıştır. Bu yönüyle tez çalışması, yalnızca Alzheimer hastalığına yönelik değil, genel olarak MPG tabanlı biyomedikal görüntüleme uygulamalarına yönelik önemli bir referans niteliği taşımaktadır. Bunun yanı sıra, çalışmada elde edilen sonuçlar, yüzey fonksiyonelleştirmenin nanoparçacıkların uzun süreli kararlılığı ve biyolojik ortamlardaki davranışı üzerinde belirleyici bir rol oynadığını göstermektedir. Bu durum, nanoparçacıkların potansiyel klinik uygulamalarında güvenli ve etkin bir şekilde kullanılabilmesi açısından büyük önem arz etmektedir. Maleik asit ve dekstran kaplı nanoparçacıkların sergilediği üstün performans, gelecekte hedefe yönelik fonksiyonelleştirme çalışmaları ve hastalığa özgü görüntüleme ajanlarının geliştirilmesi için güçlü bir temel oluşturmaktadır. Bu bağlamda, elde edilen bulguların ileri düzey in vivo çalışmalar ve klinik öncesi araştırmalar için yol gösterici olması beklenmektedir. Sonuç olarak, bu tez çalışmasında elde edilen bulgular, biyouyumlu yüzey kaplamalarına sahip manyetik demir oksit nanoparçacıklarının Alzheimer hastalığının erken tanısında kullanılabilecek etkili MPG izleyicileri olma potansiyeline sahip olduğunu ortaya koymaktadır. Farklı yüzey kaplamalarının nanoparçacıkların fizikokimyasal, manyetik ve biyolojik özellikleri üzerindeki etkilerinin sistematik olarak değerlendirilmesi, MPG teknolojisinin geliştirilmesine önemli katkılar sunmaktadır. Bu çalışmanın sonuçlarının, nörodejeneratif hastalıkların erken tanısına yönelik daha güvenli, hızlı ve hassas görüntüleme yöntemlerinin geliştirilmesine temel oluşturması ve gelecekteki deneysel ve klinik çalışmalara yol göstermesi beklenmektedir.
Özet (Çeviri)
This study aims to develop biocompatible and low-toxicity magnetic iron oxide nanoparticles (MIONPs) for potential use in the early diagnosis of Alzheimer's disease(AD). Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disorder, and early diagnosis remains a major challenge due to the limitations of conventional imaging techniques. Currently employed neuroimaging modalities, such as magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography (PET), and computed tomography (CT), are often associated with high costs, limited sensitivity in detecting early-stage pathological changes, long acquisition times, and, in some cases, exposure to ionizing radiation. In contrast, MPI has emerged as a promising imaging technology that offers high spatial and temporal resolution without the use of ionizing radiation, making it a safer and more efficient alternative for biomedical imaging applications.. Within this framework, the present thesis focuses on the synthesis, surface functionalization, and comprehensive characterization of superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) designed for use as MPI tracers. The primary objective of the study is to investigate the influence of different biocompatible coating materials on the structural, magnetic, and biological properties of MIONPs, as well as to assess their suitability for early-stage AD diagnosis. The research further aims to contribute to the development of advanced diagnostic tools capable of detecting pathological alterations associated with Alzheimer's disease with greater accuracy and speed. In the experimental work, magnetic iron oxide nanoparticles with superparamagnetic properties were synthesized using the co-precipitation method. To enable their use as biomedical imaging agents, the nanoparticles(NPs) were coated with organic and biocompatible surfactants. The coating materials included ascorbic acid, citric acid, glutamic acid, maleic acid, and dextran. Both coated and uncoated nanoparticles were synthesized under identical experimental conditions at 25 °C. To enhance their applicability in biomedical imaging, the synthesized nanoparticles were functionalized with various organic and biocompatible surfactants. The coating agents employed in this study included ascorbic acid, citric acid, glutamic acid, maleic acid, and dextran. These materials were selected due to their ability to improve colloidal stability, prevent particle agglomeration, modify surface charge, and reduce cytotoxic effects in biological environments. Furthermore, the impact of each coating material on the magnetic relaxation behavior of the nanoparticles, which is a critical parameter for MPI signal generation, was investigated in detail. The magnetic signal performance of both coated and uncoated nanoparticles was evaluated using a magnetic particle relaxometer (MPR). This analysis enabled a comparative assessment of the nanoparticles' magnetization dynamics and their potential as MPI tracers. For advanced characterization, the synthesized samples were dried at 50 °C for 12 hours prior to analysis. Structural characterization techniques were employed to determine crystal structure, phase purity, and stability, while magnetic measurements were conducted to confirm the superparamagnetic nature of the nanoparticles. In addition, biocompatibility and cytotoxicity assessments were performed to evaluate the safety of the nanoparticles for potential biomedical applications. The biocompatibility and cytotoxicity studies demonstrated that surface functionalization significantly improved the biological safety profile of the nanoparticles. In particular, coated SPIONs exhibited reduced cytotoxicity and enhanced compatibility with biological systems compared to their uncoated counterparts. Among the investigated coating materials, maleic acid– and dextran coated nanoparticles exhibited superior performance, characterized by strong magnetic properties, stable crystalline structures, and excellent biocompatibility. These characteristics make them particularly promising candidates for use as contrast agents in MPI-based imaging of Alzheimer's disease. In conclusion, the findings of this study indicate that biocompatibly coated magnetic iron oxide nanoparticles possess significant potential as effective MPI tracers for the early diagnosis of Alzheimer's disease. By systematically evaluating the effects of different surface coatings on the physicochemical, magnetic, and biological properties of MIONPs, this research contributes to the advancement of MPI technology and supports the development of safer, faster, and more sensitive diagnostic approaches for neurodegenerative diseases. The results presented in this thesis are expected to provide a valuable foundation for future studies aimed at translating MPI-based nanoparticle imaging into clinical applications for early-stage AD diagnosis.
Benzer Tezler
- Synthesis of functionalized magnetite (Fe3O4) nanoparticles and targeting to the tumour cell (HELA) for cancer diagnosis and treatment
Kanser teşhis ve tedavisinde kullanılabilecek fonksiyonel magnetit (Fe3O4) nanoparçacıkların sentezi ve tümör hücresine (HELA) hedeflendirilmesi
SENEM ÇİTOĞLU
Doktora
İngilizce
2019
KimyaHacettepe ÜniversitesiNanoteknoloji ve Nanotıp Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZLEM DUYAR COŞKUN
- Peptid nanotüp modifiye süperparamanyetik demir oksit nanopartiküllerin sentezi, karakterizasyonu ve uygulamaları
Synthesis, characterization, and applications of peptide nanotube modified superparamagnetic iron oxide nanoparticles
RUKEN DOLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
KimyaDicle ÜniversitesiNanoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. ERSİN KILINÇ
- Manyetik özelliklere sahip bakteriyel polyester esaslı nanokürelerin hazırlanması ve karakterizasyonu
Preparation and characterization of bacterial polyester based nanospheres with magnetic properties
EBRU ERDAL
Yüksek Lisans
Türkçe
2009
KimyaHacettepe ÜniversitesiNanoteknoloji ve Nanotıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİR BAKİ DENKBAŞ
- Prostat kanser teranostik ajan olarak radyonüklid ve optik özellikli DPAPA konjuge demir oksit prop: Sentez, karakterizasyon ve in vitro uygulamalar
Synthesis, characterization and in vitro applications of radionuclide and optic properties DPAPA conjugated iron oxide prop as prostate cancer theranostic agent
VOLKAN YASAKÇI
Doktora
Türkçe
2022
Radyoloji ve Nükleer TıpEge ÜniversitesiNükleer Bilimler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. PERİHAN ÜNAK
- Aterosklerotik plakların teşhis ve tedavisinde kullanılmak üzere biyokimyasal olarak modifiye edilmiş nanoplatformların hazırlanması ve karakterizasyonu
Preparation and characterization of biochemically modified nanoplatforms used in atherosclerotic plaque diagnosis and therapy
DOĞA KAVAZ