Geri Dön

Investigating allosteric modulators for pathogenic enzymes using molecular docking and molecular dynamics simulations

Patojenik enzimler ıçin allosterik modülatörlerin moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik simülasyonları kullanılarak araştırılması

PDF İndir

  1. Tez No: 989964
  2. Yazar: MERVE YÜCE
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. AYŞE ÖZGE KÜRKÇÜOĞLU LEVİTAS
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Allosterik ilaçlar, patojenik hastalıkların tedavisinde ortosterik ilaçlara umut verici bir alternatif sunar. Hedef proteinin katalitik bölgesinden farklı bölgelere bağlanarak yüksek seçicilik ve ortosterik ilaçlara kıyasla hedef dışı etkileri en aza indirerek azaltılmış toksisite sunarlar. Allosterik bölgelerin deneysel olarak belirlenmesi maliyetli olsa da, 3 boyutlu protein yapıları kullanan hesaplamalı yöntemler, ligand bağlanmasını keşfetmek ve tahmin etmek için uygun maliyetli bir strateji sunar. Bu yaklaşım, özellikle artan antibiyotik direnci ve öngörülemeyen pandemiler göz önüne alındığında, patojenik enzimleri hedeflemek için özellikle değerlidir. Bu tezde, hedef proteinler ve kompleksleri için allosterik modülatörleri belirlemek üzere bir hesaplamalı süreç geliştirilmiştir. Bir bağlanma bölgesi hedeflenirse, gerçek pozitif sayısını artırmak için birden fazla yerleştirme programından oluşan bir konsensüs kullanılır. Birden fazla bağlanma bölgesi hedeflenirse, bu bölgelere ortak bileşikler dikkate alınır. Ardından, önerilen bileşiklerle kompleks halindeki allosterik bölgeler, birden fazla replika içeren moleküler dinamik (MD) simülasyonlarıyla değerlendirilir. Aday bileşikleri seçmek için, etkileşimlerin tutarlılığını gözlemlemek üzere bir etkileşim parmak izi elde edilir. Enzimin aday bileşik bağlanmasına bağlı dinamik değişimlerini ortaya çıkarmak için MD simülasyonları ve bir kalıntı ağı modeli kullanılmıştır. Bu yaklaşım, SARS-CoV-2 ana proteazı (Mpro), glikolitik enzimler metisiline dirençli Staphylococcus aureus gliseraldehit 3-fosfat dehidrogenaz (MRSA GAPDH) ve pirüvat kinaz (MRSA PK) ve Escherichia coli (E. coli) ribozomu olmak üzere dört farklı yapıya uygulanmıştır. Şiddetli akut solunum yolu sendromu koronavirüs 2'nin (SARS-CoV-2) neden olduğu yeni koronavirüs hastalığı 2019'un (COVID-19) sağlık, sosyal yaşam ve ekonomi üzerinde hala ciddi olumsuz etkileri bulunmaktadır. Bu pandemiye karşı aşılar da dahil olmak üzere etkili ve güvenli tedaviler geliştirmek için yoğun çaba sarf edilmiştir. Virüsün replikasyonunda önemli bir rol oynayan ana proteaz (Mpro) önemli bir hedeftir. Bu tezde, ilaçların yeniden kullanımı Mpro'nun aktif bölgesinde ve olası allosterik bölgelerinde gerçekleştirilmiştir. AutoDock Vina kullanılarak gerçekleştirilen esnek yerleştirme, Mpro'nun aktif bölgesi için FDA onaylı 14 en yüksek docking skorlu ilacı belirlerken, bunlardan 6'sı potansiyel allosterik bölgeler için de yüksek doking skorları sergilemektedir. Bu sistematik ve verimli hesaplamalı analiz, şu anda klinik çalışmalara tabi tutulan ivermektin, diosmin ve selineksörü başarıyla belirlemekte ve ayrıca bromokriptin ve elbasvir'i SARS-CoV-2 enfeksiyonlarına karşı değerlendirilmesi gereken Mpro inhibitör adayları olarak önermektedir. Ek olarak, kalıntı etkileşim ağı (RIN) modeli ve karışık iri taneli anizotropik ağ modelinin (mcgANM), allosterik bölgeleri tanımlama, proteinin ligand bağlanmasına verdiği yapısal yanıtı tahmin etme ve hesaplama verimliliğini korurken allosterik mekanizmaları açıklama konusundaki başarısı değerlendirilmiştir. Yöntemlerin bulguları, 15 ligand bağlı ve 4 ligand içermeyen yapıdan oluşan bir veri seti ile yapılan istatistiksel analizle ve tüm atom MD simülasyonları ve diğer elastik ağ modelleri, yani Temel Bölge Tarama Analizi (ESSA) ve Gaussian Ağ Modeli (GNM) kullanılarak değerlendirilmiştir. RIN, Mpro'nun bilinen ilaç bağlanma bölgelerini yüksek istatistiklerle, %80,0'a varan duyarlılık, %89,7 özgüllük, %29,6 kesinlik ve %89,2 doğrulukla tahmin etmiştir. RIN, kalıntı dalgalanmaları yoluyla allosterik ve aktif bölgelerin allosterik iletişimini kolaylaştıran bir Mpro allosterik mekanizması önermiştir. RIN, enzim yapısını dinamik bölgelere ayırarak, yapısal bileşenlerin fonksiyonel bir viral proteaz oluşturmak üzere nasıl organize edildiğini göstermiştir. mcgANM, ligand bağlanmasından sonra rezidü dalgalanmalarındaki değişiklikleri öne sürmüştür. Sonuç olarak, bulgular, ağ modellerinin allosterik ilaç tasarımının ilerlemesinde ne kadar faydalı olduğunu vurgulamaktadır. Glikolitik enzim GAPDH, antibiyotik direncinin küresel bir tehdit oluşturması nedeniyle enfeksiyonla ilişkili hastalıklarla mücadelede çekici bir hedeftir. Tezde, metisiline dirençli S. aureus GAPDH (SaGAPDH) enziminin apo formunda ve tünel benzeri bölgesinde iki ayrı potansiyel allosterik bağlanma noktasına bağlı ligandlarla fonksiyonel dinamikleri araştırılmıştır. 2447 FDA onaylı ilaçtan oluşan bir kütüphaneyle esnek yerleştirme için AutoDock Vina kullanılmıştır. Etkileşim analizi ve kimyasal parça kümelemendirmesinin ardından, her iki bölgeye de ortak 5 aday bileşik seçilmiş ve bağlanma serbest enerjilerini tahmin etmek amacıyla Moleküler Mekanik Genelleştirilmiş Born Yüzey Alanı (MM-GBSA) hesaplamaları ile birleştirilmiş, bağımsız 3×500 ns süreli moleküler dinamik (MD) simülasyonlarına tabi tutulmuştur. Ligand-protein dinamikleri, kalıntı dalgalanmalarında belirgin bir değişiklik olmaksızın, apo dinamiklere kıyasla kofaktör NAD+ bağlanma bölgesinin çözücü erişilebilirliğinde bir artış veya azalmaya işaret etmiştir. Ayrıca, kofaktör bağlanma bölgesi kalıntılarının, özellikle R12 ve N316'nın dihedral açıları χ1, ligandın tünel benzeri bölgeye bağlanmasıyla değişmiştir. Her sistem için MD yörüngelerine dayalı kalıntı ağı modelleri, varsayımsal allosterik bağlanma bölgelerini kofaktör bağlanma bölgelerine bağlayan potansiyel allosterik iletişim yollarını ortaya koymaktadır. Korele edilmiş kalıntı dalgalanmaları aracılığıyla NAD+ bağlanma bölgelerinin dinamik eşleşmesi, araştırılan tüm sistemlerde tutarlıdır ve işlevsel bölgeler arasındaki iş birliğinin SaGAPDH tarafından nasıl sürdürülebileceğini ortaya çıkarmaktadır. Tüm bulgular, aday bileşiklerin ve varsayımsal allosterik bağlanma bölgelerinin, antibakteriyel aktivitelerini değerlendirmek için in vitro çalışmalarla daha detaylı değerlendirilmesi gereken NAD+ bağlanma bölgesi dinamiklerini değiştirdiğini öne sürmektedir. Pirüvat kinaz enzimi (PK), bulaşıcı hastalıklarla mücadelede glikolitik yolağın bir diğer potansiyel hedefidir. Tezde, metisiline dirençli S. aureus PK enziminin potansiyel allosterik inhibitörlerini ortaya çıkarmak ve araştırmak için bir hesaplamalı iş akışı kullanılmıştır ve bu yaklaşım, organizmanın aktivitesini inhibe etmek için türe özgü ilaçların tasarlanmasına yardımcı olabilecektir. 2 µs uzunluğundaki apo MD simülasyonları, efektör bağlanma bölgesine yakın dar bir hedef bölgesinin (bölge #1) farklı konformasyonlarını ortaya çıkarmıştır. Seçilen konformerler üzerindeki SaPK'nın bilinen (C-C alan arayüzü) ve varsayımsal allosterik bölgeleri (bölge #1 ve bölge #2, aynı zamanda A-A alan arayüzü olarak da bilinir), AutoDock Vina ve 2447 FDA onaylı ilaçtan oluşan bir kütüphane ile esnek yerleştirme hesaplamaları kullanılarak araştırılmıştır. Buna göre, her bileşiğin üç bölge için de yüksek yerleştirme z-skoruna sahip olduğu 18 aday bileşik belirlenmiştir. Yüksek, ortalama ve düşük z-skorlarına sahip seçilmiş 5 aday bileşik, MM-GBSA hesaplamalarıyla birlikte 50 ns uzunluğunda MD simülasyonlarına tabi tutuldu. Sonuç olarak, doking hesaplamalarından elde edilen 18 FDA onaylı aday bileşikler ve kontrol grubu olarak incelenen ve klinik çalışmaları yapılan TT-232 bileşiği, S. aureus PK enziminde birden fazla hedef bölgeye sahip potansiyel inhibitörler olarak in vitro değerlendirme için önerilmiştir. Ardından, önerilen altı aday bileşiğin enzimatik aktivite deneyleri gerçekleştirilmiş ve sonuçlar enzimin inhibisyonunu veya aktivasyonunu göstermiştir. Bunlar arasında, Zanubrutinib (inhibitör, %45,99) ve Simeprevir (kısmi aktivatör, -%8,59) olmak üzere iki temsili bileşik, her bir ligand için spesifik varsayımsal allosterik bölgeyi tahmin etmek ve enzimin işlevsel aktivitesinin katalitik bölgeye uzak bölgelerden nasıl modüle edilebileceğini belirlemek için 3x500 ns uzunluğunda MD simülasyonları kullanılarak araştırılmıştır. Referans olarak, bilinen allosterik inhibitör 09C'nin C-C arayüzüne bağlanmasıyla simülasyonlar gerçekleştirilmiştir. Simülasyonlar, Zanubritinib'in tercihen C-C arayüzüne bağlandığını, Simeprevir'in ise muhtemelen varsayılan allosterik bölgeyi ve/veya A-A arayüzünü hedef aldığını ortaya koymuştur. Simeprevir bağlanması aktif bölgeyi stabilize ederek aktif enzim yapısına doğru konformasyonel bir geçişi teşvik ederken, 09C ve Zanubrutinib yapıyı inaktif durumunda korumuştur. Karşılıklı bilgi (MI) analizleri, 09C ve Zanubrutinib'in tetramer içindeki koordineli kalıntı dalgalanmalarını artırdığını, Simeprevir'in ise bu haberleşmeleri azalttığını göstermiştir. RIN analizleri, her bir ligand tarafından modüle edilen fonksiyonel bölgeler ve dinamik alanlar arasında farklı allosterik iletişim yollarını ortaya çıkarmıştır. Bu bulgular, ümit verici antibakteriyel ajanlar önermekte ve MRSA PK'nin allosterik düzenlenmesine ilişkin önemli mekaniksel içgörüler sağlamaktadır. Bakteriyel ribozom önemli bir antibiyotik hedefi olmasına rağmen, küçük moleküllerin ve peptitlerin işlevsel ve allosterik bölgelerine karşı sistematik yapı tabanlı sanal taraması yeterince araştırılmamıştır. İlk olarak, FDA onaylı, deneysel ve araştırma aşamasındaki ilaçların E. coli ribozomunun 50S büyük alt birimindeki PTC bölgesine karşı sanal taraması Glide ve AutoDock Vina kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Daha yüksek doking skorlarına sahip bileşikler, bağlanma bölgesi rezidüleri ile iki boyutlu etkileşimler dikkate alınarak ve Faz ligand tarama yöntemi kullanılarak seçilmiştir ve ardından Desmond programı kullanılarak 100 ns MD simülasyonlarına tabi tutulmuştur ve aday bileşiklerin bağlanma serbest enerjileri hesaplanmıştır. Umut vadeden aday bileşiklerin in vitro çalışmalarda daha detaylı değerlendirilmesi önerilmiştir. Test edilen bileşikler arasında mitoksantron, pleriksafor, olcegepant, ve ziritaxestat, E. coli ribozomunun aktivitesi üzerinde inhibe edici etkiler göstermiştir. Detaylı bir etkileşim analizi sonucunda seçilen bileşiklerin çoğunlukla bilinen antibiyotiklerde gözlemlenen ve yeni ilaç adayları veya bilinen antibiyotiklerin türevlerini geliştirmek için seçici olarak hedeflenebilecek anahtar nükleotidlerle kararlı etkileşimler oluşturduğu ortaya çıkarılmıştır. Ardından, SiteMap aracılığıyla bağlanma bölgeleri tespiti, Glide ve rDock ile konsensüs doking hesaplamaları, 100 ns MD simülasyonları ve kaba taneli moleküler dinamik (CGMD) tabanlı ağ analizini birleştiren hesaplamalı bir yaklaşım, E. coli ribozomu üzerinde dört farklı ilaç bağlanma bölgesine (kod çözme merkezi, peptidil transferaz merkezi, 30S üzerindeki varsayımsal bir bağlanma cebi ve alt birimler arası köprü B8) karşı peptit adaylarını belirlemek için geliştirilmiştir. Konsensüs doking ile seçilen peptitler, doğal translasyon inhibitör peptitleri viomisin ve dalfopristinin ayırt edici etkileşimlerini tekrarlamış ve etkileşim parmak izleri, gelişmiş ribozomal afiniteye sahip inhibitör adaylarının önceliklendirilmesini sağlayan bölgeye özgü iskeleleri belirleyerek, yeni ve etkili peptit bazlı terapötiklerin rasyonel tasarımına rehberlik etmiştir. Kaba taneli moleküler dinamik (CGMD) simülasyonlarından türetilen dinamik çapraz korelasyon matrisleri (DCCM'ler), ribozomun uzak bölgeleri arasındaki eşleşmiş hareketleri yakalamış, RIN analizi ise varsayımsal bağlanma cebi ve B8 köprüsü yakınında zenginleşen merkez kalıntılarını tanımlamış ve kod çözme ve alan kapanmasıyla ilgili küresel hareketlere yerel cepleri bağlayan varsayımsal allosterik yolları ortaya çıkarmıştır. Özetle, bu tez, patojenik enzimlerdeki allosterik bölgeleri hedefleyen potansiyel ilaç adaylarını belirlemek için FDA onaylı ilaçları yeniden konumlandıran ve deneysel, araştırma aşamasındaki (investigational) ya da peptit temelli modülatörler öneren kapsamlı bir hesaplamalı çerçeve sunmaktadır. Moleküler modelleme ve ağ tabanlı analizleri entegre ederek, bu çalışma yeni antimikrobiyal ve antiviral tedaviler için umut verici öncül bileşikler sunmakta, aynı zamanda kritik biyolojik sistemlerdeki allosterik mekanizmalar ve iletişim yollarına dair anlayışımızı geliştirmekte ve böylece enfeksiyon hastalıklarına yönelik rasyonel ilaç tasarımını hızlandırmaktadır.

Özet (Çeviri)

Allosteric drugs present a promising alternative to orthosteric drugs for treating pathogenic diseases. They bind to distinct sites, offering high selectivity and reduced toxicity by minimizing off-target effects compared to orthosteric drugs. While experimental identification of allosteric sites is costly, computational methods using 3D protein structures offer a cost-effective strategy for discovery and predicting ligand binding. This approach is particularly valuable for targeting pathogenic enzymes, especially given the rising antibiotic resistance and unforeseen pandemics, allowing for selective disruption of pathogen processes. In this thesis, a computational pipeline is developed to identify allosteric modulators for target proteins and their complexes. If one binding site is targeted, a consensus of more than one docking program is employed to increase the number of true positives. If multiple binding sites are targeted, mutual compounds to these sites are considered. Then, allosteric sites in complex with the proposed compounds are assessed with molecular dynamics (MD) simulations with multiple replicas. To select hit compounds, an interaction fingerprint is obtained to observe the consistency of the interactions. To reveal the dynamic changes of the enzyme due to hit compound binding, MD simulations and a residue network model are used. This pipeline is applied to four distinct structures, namely SARS-CoV-2 main protease (Mpro), glycolytic enzymes methicillin-resistant Staphylococcus aureus glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (MRSA GAPDH) and pyruvate kinase (MRSA PK) and Escherichia coli (E. coli) ribosome. The novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) still has serious negative effects on health, social life, and economics. Intensive efforts have been undertaken to develop effective and safe therapies, including vaccines, to address this pandemic. An important target is the main protease (Mpro), which plays a major role in replication of the virus. In this thesis, drug repurposing was performed on the active site and putative allosteric sites of Mpro. Flexible docking employed using AutoDock Vina identified 14 top-scoring FDA-approved drugs for the active site of Mpro while 6 of these also exhibit high docking scores for the potential allosteric regions. This systematic and efficient computational analysis successfully determines ivermectine, diosmin and selinexor currently subjected to clinical trials and further proposes bromocriptine, elbasvir as Mpro inhibitor candidates to be evaluated against SARS-CoV-2 infections. In addition, the success of two network models, the residue interaction network (RIN) model and the mixed coarse-grained anisotropic network model (mcgANM), was assessed in identifying putative allosteric regions, predicting the structural response of the protein to ligand binding, and elucidating allosteric mechanisms while maintaining computational efficiency. The findings of the methods are assessed with statistical analysis using a dataset of 15 ligand-bound and 4 ligand-free structures, as well as all-atom MD simulations, and other elastic network models, namely Essential Site Scanning Analysis and Gaussian Network Model. RIN predicted the known drug binding sites of Mpro with high statistics, up to 80.0 % sensitivity, 89.7% specificity, 29.6% precision, and 89.2% accuracy. RIN suggested an allosteric mechanism of Mpro that facilitates the allosteric communication of the allosteric and active sites through residue fluctuations. RIN was able to decompose the enzyme structure to dynamic domains, showing the organization of structural components to form a functional viral protease. mcgANM suggested the changes in residue fluctuations after ligand binding. Consequently, the findings underscore the utility of the network models in advancing allosteric drug design. The glycolytic enzyme GAPDH is an attractive target to combat infection-related diseases as antibiotic resistance poses a global threat. In the thesis, the functional dynamics of methicillin-resistant S. aureus GAPDH (SaGAPDH) in apo-form and with ligands bound at two distinct potential allosteric binding sites in its tunnel-like region were investigated. AutoDock Vina was used for flexible docking with a library of 2447 FDA-approved drugs. After the interaction analysis and chemical fragment clustering, 5 compounds mutual to both sites were selected and subjected to independent 3×500 ns-long molecular dynamics (MD) simulations coupled with Molecular Mechanics Generalized Born Surface Area (MM-GBSA) calculations to estimate their binding free energies. The ligand-protein dynamics pointed to either an increase or decrease in the solvent accessibility of the cofactor NAD+ binding site as compared to apo-dynamics without an apparent change in residue fluctuations. Furthermore, dihedral angles χ_1 of the co-factor binding site residues, particularly R12 and N316 changed upon ligand binding to the tunnel-like region. Residue network models based on the MD trajectories for each system revealed potential allosteric communication pathways linking putative allosteric binding sites to the cofactor binding sites. Dynamic coupling of NAD+ binding sites through correlated residue fluctuations was consistent in all investigated systems, revealing how cooperativity between the functional sites can be maintained by SaGAPDH. All findings suggested hit compounds and the putative allosteric binding sites change the NAD+ binding site dynamics that should be further evaluated by in vitro studies to assess their antibacterial activities. Pyruvate kinase (PK) is another potential target of the glycolytic pathway to combat infectious diseases. In the thesis, a computational workflow was used to reveal and investigate the potential allosteric inhibitors of methicillin-resistant S. aureus PK, which can help in designing species-specific drugs to inhibit activity of this organism. 2 µs-long apo MD simulations generated different conformations of one narrow target site near the effector binding site (site #1). Known (C-C domain interface) and putative allosteric sites (site #1 and site #2, also known as A-A domain interface) of SaPK on the selected conformers were investigated using flexible docking calculations with AutoDock Vina and a library of 2447 FDA-approved drugs. Accordingly, 18 hits were identified, where each compound had a high docking z-score for all three sites. 5 selected compounds with high, average, and low z-scores were subjected to 50 ns-long MD simulations coupled with MM-GBSA calculations. As a result, all 18 FDA-approved compounds from the docking calculations and TT-232 as potential inhibitors with multiple target sites on S. aureus PK were proposed for in vitro evaluation. In the following part, enzymatic activity assays of six proposed hits were carried out and the results showed either inhibition or activation of the enzyme. Among these, two representative compounds, Zanubrutinib (inhibitor, 45.99%) and Simeprevir (partial activator, -8.59%), were investigated using 3×500 ns-long MD simulations to predict putative allosteric site(s) specific for each ligand and how the enzyme's functional activity can be modulated from sites distal to the catalytic region. As a reference, simulations with the known allosteric inhibitor 09C binding to the C-C interface were conducted. Simulations revealed that Zanubritinib preferentially binds at the C-C interface, whereas Simeprevir likely targets the putative allosteric site and/or the A-A interface. Simeprevir binding stabilized the active site and promoted a conformational transition toward the active relaxed state, while 09C and Zanubrutinib maintained the structure in its inactive tense state. Mutual information (MI) analyses showed that 09C and Zanubrutinib enhanced coordinated residue fluctuations within the tetramer, while Simeprevir diminished these correspondences. RIN analyses revealed distinct allosteric communication pathways between functional sites and dynamic domains modulated by each ligand. These findings propose promising antibacterial agents and provide important mechanistic insight into allosteric regulation of MRSA PK. The bacterial ribosome is a key antibiotic target, yet systematic structure-based virtual screening of small molecules and peptides against its functional and allosteric sites is underexplored. First, the virtual screening of FDA-approved, experimental, and investigational drugs against the PTC region on the 50S large subunit of the E. coli ribosome was performed using Glide and AutoDock Vina. The compounds with higher docking scores were selected by considering 2D interactions with the binding cavity residues as well as using the Phase ligand screening method and then subjected to 100-ns MD simulations using Desmond, and their binding free energies were calculated. The promising hit compounds were proposed to be further evaluated in vitro studies. Among the compounds tested, mitoxantrone, plerixafor, olcegepant, and ziritaxestat showed inhibitory effects on the activity of the E. coli ribosome. A comprehensive analysis revealed that the selected compounds formed stable interactions with key nucleotides, which were mostly observed in known antibiotics, which may be selectively targeted to develop novel drug candidates or the derivatives of the known antibiotics. Subsequently, a computational pipeline combining SiteMap-derived binding-site detection, consensus docking with Glide and rDock, 100-ns MD simulations, and coarse-grained MD (CGMD)-based network analysis was developed to identify peptide candidates against four E. coli ribosomal sites: the decoding center, peptidyl transferase center, a putative binding pocket on 30S, and the inter-subunit bridge B8. Consensus-selected peptides recapitulated hallmark contacts of the native inhibitors viomycin and dalfopristin, and their interaction fingerprints delineate site-specific scaffolds that enable prioritization of inhibitor candidates with enhanced ribosomal affinity, thereby guiding the rational design of novel and effective peptide-based therapeutics. Dynamic cross-correlation matrices (DCCMs) derived from CGMD simulations captured coupled motions between distal regions of the ribosome, while RIN analysis identified hub residues enriched near the putative binding pocket and B8 bridge, outlining putative allosteric pathways linking local pockets to global motions relevant to decoding and domain closure. In summary, this thesis establishes a comprehensive computational framework for identifying potential drug candidates against allosteric sites in pathogenic enzymes by repurposing FDA approved drugs and proposing experimental, investigational, or peptide based modulators. By integrating molecular modeling and network-based analyses, this work offers promising leads for new antimicrobial and antiviral therapeutics while also advancing our understanding of allosteric mechanisms and communication pathways in critical biological systems, thereby accelerating rational drug design against infectious diseases.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    897077

    Dynamics of the homotrimeric tolc transmembrane protein

    Homotrimerik tolc transmembran proteininin dinamiği

    IŞIK KANTARCIOĞLU MAZMANOĞLU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyofizikSabancı Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji, Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CANAN ATILGAN

  2. Tez No

    479123

    Sıçanlarda MK-801 ile oluşturulmuş şizofreni modelinde nikotinik alfa-7 reseptörlerinin şizofreninin pozitif, negatif ve kognitif semptomları üzerine olası etkilerinin incelenmesi

    Investigating the effect of alpha 7 nicotinic receptors on positive, negative and cognitive symptoms of schizophrenia in MK-801 induced schizophrenia model in rats

    GÖKHAN ÜNAL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Eczacılık ve FarmakolojiMarmara Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FEYZA ARICIOĞLU

  3. Tez No

    894355

    Investigation of ivermectin activity by behavioral and molecularmethods in rats with schizophrenia model created with mk-801

    MK-801 ile şizofreni modeli oluşturulmuş şıçanlardaivermektin etkinliğinin davranışsal ve molekülerincelenmesi

    SELVA KARABULUT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Eczacılık ve FarmakolojiErciyes Üniversitesi

    Eczacılık Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GÖKHAN ÜNAL

  4. Tez No

    868484

    Nikotinik alfa-7 ve AMPA reseptörlerinin pozitif allosterik modülatörlerinin uykusuzluk hayvan modelinde bilişsel fonksiyonlar üzerine etkilerinin araştırılması

    Investigation of the effects of positive allosteric modulators of nicotinic alpha-7 and AMPA receptors on cognitive functions in an animal model of sleep deprivation

    MUHAMMED CİHAN GÜVEL

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Eczacılık ve FarmakolojiGazi Üniversitesi

    Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CANAN ULUOĞLU

  5. Tez No

    310609

    Investigating allosteric sites that are critical for atpase activation in Hsp70 molecular chaperone, dnak, when stimulated by a substrate

    Escherichia coli Hsp70 moleküler şaperon homoloğu dnak proteininde atpaz aktivitesindeki önemli allosterik bölgelerin araştırılması

    İREM AVCILAR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2012

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    İleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY

Geri Dön