BRCA ilişkili malignitelerde BRCA1/2 varyant spektrumunun değerlendirilmesi ve genotip-fenotip korelasyonunun araştırılması
Evaluation of BRCA1/2 variant spectrum and investigation of genotype-phenotype correlation in BRCA-related malignancies
- Tez No: 992290
- Danışmanlar: DOÇ. DR. AHMET CEVDET CEYLAN
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Meme kanseri, Moleküler genetik, Neoplazm sendromları-herediter, Molecular genetic, Neoplastic syndromes-hereditary
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: Ankara Bilkent Şehir Hastanesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Bu çalışmada, merkezimizden elde edilen geniş bir hasta kohortunda BRCA1 ve BRCA2 varyant spektrumunun tanımlanması, varyantların ENIGMA kriterleri doğrultusunda yeniden sınıflandırılması ve genotip–fenotip ilişkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Elde edilen bulguların, uluslararası büyük kohortlarla karşılaştırılarak Türkiye popülasyonuna özgü özelliklerin ortaya konması hedeflenmiştir. Gereç ve Yöntem: BRCA ilişkili malignite açısından test edilen 3706 hasta çalışmaya dahil edildi. Klinik veriler ile genetik bulgular değerlendirilmiş; ACMG kriterlerine göre raporlanan varyantlar ENIGMA kriterleri kullanılarak yeniden yorumlanmıştır. Varyant spektrumu, genotip–fenotip ilişkileri, fonksiyonel domain dağılımları ve sağkalım analizleri istatistiksel yöntemlerle incelenmiştir. Bulgular: BRCA analizi yapılan 3706 hastanın %6.7'sinde (251) patojenik/muhtemel patojenik varyant saptandı. BRCA1'de 59, BRCA2'de 90 eşsiz varyant saptandı. Bu varyantların BRCA1'de %8,5'i, BRCA2'de ise %7,8'i daha önce raporlanmamış varyantlardan oluşmaktaydı. ACMG sınıflamasına göre vakaların %3.8'inde VUS varyant saptanmışken; ENIGMA sınıflaması sonrası bu oran %0.97'ye düştü. ACMG temelli analizlerde, patojenik ve VUS varyant taşıyıcıları arasında tanı yaşı, kanser tipi ve bazı moleküler özellikler açısından anlamlı farklılıklar izlenirken, ENIGMA sonrası sınıflamada bu farklılıklar ortadan kalktı. Buna karşılık, ENIGMA ile benign/muhtemel benign olarak yeniden sınıflandırılan varyantlar; tanı yaşı, kanser tipi ve moleküler fenotip açısından patojenik varyantlardan belirgin biçimde ayrıştı ve BRCA ilişkili klasik klinik paternleri yansıtmadı. Sonuçlar: Bu çalışma, Türk popülasyonunda BRCA varyant spektrumunun heterojen yapısını ve ENIGMA kriterlerinin klinik olarak anlamlı ayrımlar oluşturmadaki katkısını göstermektedir. ENIGMA sonrası analizler, VUS yükünü azaltmakla kalmamış, aynı zamanda klinik ve biyolojik olarak BRCA ile ilişkili olmayan varyantların daha net ayırt edilmesini sağlamıştır. Bulgular, ENIGMA kriterlerinin rutin pratiğe entegrasyonunun önemini vurgulamaktadır.
Özet (Çeviri)
Objective: This study aimed to characterize the BRCA1 and BRCA2 variant spectrum in a large patient cohort from Turkey, reclassify the variants according to ENIGMA criteria, and evaluate genotype-phenotype relationships. Furthermore, the study aimed to reveal characteristics specific to the Turkish population by comparing the findings with large international cohorts. Materials and Methods: 3706 patients tested for BRCA-related malignancy were included in the study. Clinical data and genetic findings were evaluated; variants reported according to ACMG criteria were reinterpreted using ENIGMA criteria. Variant spectrum, genotype-phenotype relationships, functional domain distributions, and survival analyses were examined using statistical methods. Results: Pathogenic/likely pathogenic variants were detected in 6.7% (251) of the 3706 patients who underwent BRCA analysis. 59 unique variants were detected in BRCA1 and 90 unique variants in BRCA2. Of these variants, 8,5% in BRCA1 and 7,8% in BRCA2 were previously unreported variants. While VUS variants were detected in 3,8% of cases according to the ACMG classification, this rate decreased to 0,97% after ENIGMA classification. While ACMG-based analyses showed significant differences between pathogenic and VUS variant carriers in terms of age at diagnosis, cancer type, and some molecular characteristics, these differences disappeared in the post-ENIGMA classification. In contrast, variants reclassified as benign/likely benign by ENIGMA were significantly different from pathogenic variants in terms of age at diagnosis, cancer type, and molecular phenotype, and did not reflect the classic clinical patterns associated with BRCA. Conclusions: This study demonstrates the heterogeneous nature of the BRCA variant spectrum in the Turkish population and the contribution of ENIGMA criteria in creating clinically significant distinctions. Post-ENIGMA analyses not only reduced the VUS burden but also enabled clearer differentiation of variants that are not clinically and biologically associated with BRCA. The findings underscore the importance of integrating ENIGMA criteria into routine practice.
Benzer Tezler
- Risk azaltıcı mastektomi kararında etkili olan faktörler
Factors influencing the decision for risk-reducing mastectomy
SAMAD MAMMADOV
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Genel CerrahiOndokuz Mayıs ÜniversitesiGenel Cerrahi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYFER KAMALI POLAT
- Meme kanserinde brca-1 ve brca-2'de sık görülen nokta mutasyonların ( polimorfizm ) bölgemizde görülme sıklığı
The frequency of the point mutation ( polymorphism) in brca 1 and brca 2, common in breast cancer
MUSTAFA ZANYAR AKKUZU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2016
OnkolojiDicle Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MEHMET KÜÇÜKÖNER
- Fanconi anemili olgularda ilişkili genlerin yeni nesil dizileme teknolojisi ile taranması ve mutasyonların saptanması
Screenning fanconi anemia assosiated genes with next generation sequencing technology in FA patients
GÜLANDAM BAGİROVA
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
Genetikİstanbul ÜniversitesiGenetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEHRA OYA UYGUNER
- BRCA mutasyon taşıyıcısı monozigotik ikizlerde genom düzeyinde metilasyon profillerinin araştırılması
Investigation of genomic methylation profiles in BRCA mutation carrier monozygotic twins
ÖZGE ŞÜKRÜOĞLU ERDOĞAN
- Over karsinomlarında BRCA 1/2 mutasyonları ve DNA mismatch repair (MMR) protein ekspresyonunun araştırılması
Unraveling the role of BRCA 1/2 mutations and DNA mismatch repair (MMR) protein expression in ovarian carcinomas
GÜLNAZ KURT ÇEVİK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
PatolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FAZLI ERDOĞAN