Geri Dön

Identification of key gene pathways in Alzheimer's disease using machine learning methods on gene expression data

Gen ekspresyon verileriyle Alzheimer risk tahmini ve yolak analizi

PDF İndir

  1. Tez No: 992943
  2. Yazar: KERİM ALPER KAVUŞAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. MEHMET GÜRAY GÜLER
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Endüstri ve Endüstri Mühendisliği, Industrial and Industrial Engineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Endüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Endüstri Mühendisliği Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Alzheimer hastalığı (AD), yaşlanma ile ilişkili en yaygın nörodejeneratif hastalıklardan biri olup, küresel ölçekte artan hasta sayısı nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorunu olarak değerlendirilmektedir. Klinik seyri yavaş ilerleyen ancak geri dönüşümsüz nöronal kayıpla sonuçlanan bu hastalık; hafıza, öğrenme, yürütücü işlevler ve davranışsal süreçlerde belirgin bozulmalarla karakterizedir. Günümüzde Alzheimer hastalığının kesin tanısı çoğunlukla ileri evrelerde konulabilmekte, bu durum erken müdahale ve tedavi olanaklarını ciddi biçimde sınırlamaktadır. Hastalığın altında yatan moleküler mekanizmaların karmaşıklığı ve bireyler arası biyolojik heterojenlik, hem tanısal biyobelirteçlerin hem de etkili tedavi stratejilerinin geliştirilmesini zorlaştıran temel etmenler arasında yer almaktadır. Alzheimer hastalığının patofizyolojisi yalnızca tek bir biyolojik süreçle açıklanamamakta; aksine çok sayıda moleküler, hücresel ve sistemik mekanizmanın eş zamanlı ve etkileşimli biçimde rol oynadığı karmaşık bir yapı sergilemektedir. Amiloid beta birikimi ve tau proteinine bağlı patolojiler hastalığın klasik özellikleri arasında yer alsa da, son yıllarda yapılan çalışmalar nöroinflamasyon, metabolik bozukluklar, insülin sinyalizasyonundaki düzensizlikler, oksidatif stres ve kan-beyin bariyeri fonksiyonlarındaki değişimlerin de hastalık sürecine önemli katkılar sunduğunu göstermektedir. Bu çok boyutlu yapı, Alzheimer hastalığının yalnızca tekil genler veya proteinler üzerinden değil, biyolojik yolaklar ve ağlar düzeyinde ele alınmasını gerekli kılmaktadır. Yüksek verimli dizileme teknolojilerindeki gelişmeler sayesinde, Alzheimer hastalığına ait transkriptomik gen ekspresyon verileri büyük ölçekli ve yüksek boyutlu veri setleri hâlinde elde edilebilmektedir. Bu veriler, hastalığa özgü gen regülasyon değişimlerini yansıtarak hem hastalık mekanizmalarının aydınlatılmasına hem de potansiyel biyobelirteçlerin keşfine olanak tanımaktadır. Bununla birlikte, transkriptomik verilerin yüksek boyutluluğu, gürültü içermesi ve biyolojik örnekler arasındaki heterojenlik, klasik analiz yöntemlerinin sınırlı kalmasına yol açmaktadır. Bu bağlamda, makine öğrenmesi tabanlı yaklaşımlar, karmaşık örüntüleri yakalayabilme ve çok değişkenli ilişkileri modelleyebilme yetenekleri sayesinde öne çıkmaktadır. Bu çalışmanın temel amacı, Alzheimer hastalığına ait gen ekspresyon verilerini kullanarak, makine öğrenmesi tabanlı sınıflandırma modelleri ile biyolojik yolak düzeyinde yorumlanabilirlik sağlayan analizleri bütünleşik bir çerçeve içerisinde değerlendirmektir. Çalışma, yalnızca yüksek doğruluk veya sınıflandırma başarımı elde etmeyi hedeflememekte; aynı zamanda elde edilen sonuçların biyolojik açıdan anlamlı, tutarlı ve açıklanabilir olmasını amaçlamaktadır. Bu yaklaşım, hesaplamalı performans ile biyolojik içgörü üretimi arasındaki dengenin korunmasını merkeze almaktadır. Analizlerde, Alzheimer hastalığına ait farklı doku ve örnek tiplerinden elde edilmiş transkriptomik veri setleri kullanılmıştır. Veri setleri üzerinde Rastgele Ağaçlar (Random Forest – RF), Destek Vektör Makineleri (Support Vector Machines – SVM) ve Çok Katmanlı Algılayıcı (Multi-Layer Perceptron – MLP) gibi farklı makine öğrenmesi algoritmaları uygulanmıştır. Bu modeller, doğrusal olmayan ilişkileri yakalayabilme, yüksek boyutlu verilerle etkin biçimde çalışabilme ve karmaşık karar sınırları oluşturabilme kapasiteleri nedeniyle tercih edilmiştir. Her bir model, Alzheimer hastalığına sahip bireyler ile kontrol gruplarını ayırt etme amacıyla eğitilmiş ve performansları karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. Modelleme sürecinde, aşırı uyum riskini azaltmak ve elde edilen sonuçların genellenebilirliğini artırmak amacıyla çoklu tekrarlar içeren iç içe geçmiş çapraz doğrulama (nested cross-validation) yapısı kullanılmıştır. Bu yaklaşım sayesinde, hiperparametre optimizasyonu ile model performansının değerlendirilmesi birbirinden ayrılmış ve model seçim süreci daha objektif hâle getirilmiştir. Hiperparametre optimizasyonunun Bayesian temelli bir çerçeve aracılığıyla gerçekleştirilmesi, arama uzayının daha etkin biçimde taranmasını sağlamış ve hesaplama maliyeti ile model başarımı arasında dengeli bir çözüm sunmuştur. Optuna tabanlı optimizasyon süreci, rastgele veya ızgara tabanlı arama yöntemlerine kıyasla, daha az deneme ile daha kararlı performans sonuçları elde edilmesine olanak tanımıştır. Bu yaklaşım, özellikle çoklu tekrarlar içeren çapraz doğrulama yapılarıyla birlikte kullanıldığında, modelleme sürecinin tekrarlanabilirliğini ve güvenilirliğini artırmaktadır. Model performansları doğruluk, AUC, hassasiyet, duyarlılık ve F1-skoru gibi çoklu metrikler üzerinden değerlendirilmiştir. Bu çok boyutlu değerlendirme yaklaşımı, özellikle sınıf dengesizliğinin söz konusu olduğu biyomedikal veri setlerinde model başarımının daha gerçekçi biçimde yorumlanmasına olanak tanımıştır. Elde edilen sonuçlar, kullanılan makine öğrenmesi yöntemlerinin Alzheimer hastalığına ait transkriptomik veriler üzerinde anlamlı ve tutarlı bir ayırt edicilik gücüne sahip olduğunu göstermiştir. Çalışmada değerlendirilen farklı makine öğrenmesi modelleri, Alzheimer hastalığına ait gen ekspresyon verileri üzerinde benzer performans seviyeleri sergilese de, her bir modelin veri yapısına verdiği tepkiler ve öne çıkan özellikleri farklılık göstermiştir. Ağaç tabanlı modeller, değişken önemleri üzerinden daha sezgisel yorumlar sunarken, çekirdek tabanlı ve sinir ağı temelli modeller daha karmaşık örüntüleri yakalama konusunda avantaj sağlamıştır. Bu durum, tek bir“en iyi model”yaklaşımı yerine, farklı modellerin tamamlayıcı bakış açıları sunduğunu göstermektedir. Hesaplamalı sonuçların biyolojik bağlamda anlamlandırılabilmesi amacıyla, gen ekspresyon verileri yolak düzeyinde analiz edilmiştir. Bu kapsamda, Hallmark gen setleri kullanılarak biyolojik süreçlerin daha kompakt, indirgenmiş ve yorumlanabilir temsilleri elde edilmiştir. Literatürde yaygın olarak kullanılan GSEA ve GSVA tabanlı yaklaşımlar incelenmiş; bu yöntemlerin Alzheimer hastalığı bağlamındaki güçlü yönleri ve sınırlılıkları değerlendirilmiştir. Gen seti örtüşme analizleri aracılığıyla, model çıktıları ile bilinen biyolojik süreçler arasındaki ilişkiler detaylı biçimde incelenmiştir. Yolak düzeyindeki analizler, Alzheimer hastalığının patofizyolojisinde rol oynayan temel biyolojik mekanizmaların belirgin biçimde ortaya çıktığını göstermiştir. Özellikle inflamatuvar yanıtlar, immün sistem aktivasyonu ve mikroglial yanıtlar hastalıkla güçlü biçimde ilişkilendirilmiştir. Bunun yanı sıra, kan-beyin bariyerinin geçirgenliğinin düzenlenmesi, insülin ve glukoz metabolizması ile ilişkili yolaklar ve hücresel stres yanıtları dikkat çekici bulgular arasında yer almıştır. Bu sonuçlar, Alzheimer hastalığının yalnızca merkezi sinir sistemiyle sınırlı bir hastalık olmadığını, sistemik biyolojik süreçlerle yakın ilişkili olduğunu desteklemektedir. Çalışmada ayrıca, makine öğrenmesi modellerinden elde edilen sonuçların biyolojik tutarlılığı değerlendirilmiştir. Model tabanlı sınıflandırma çıktılarının, literatürde Alzheimer hastalığı ile ilişkilendirilmiş biyolojik süreçlerle uyumlu olması, geliştirilen analiz çerçevesinin açıklanabilirlik ve güvenilirlik boyutunu güçlendirmiştir. Bu durum, makine öğrenmesi yöntemlerinin biyomedikal alanda yalnızca“tahmin eden”araçlar değil, aynı zamanda biyolojik hipotezlerin test edilmesine ve yeni hipotezlerin üretilmesine katkı sağlayan analitik yöntemler olarak da kullanılabileceğini göstermektedir. Özetle, bu çalışma Alzheimer hastalığına ait transkriptomik veriler üzerinde uygulanan makine öğrenmesi tabanlı yaklaşımların, yalnızca sınıflandırma performansı açısından değil, aynı zamanda biyolojik yolak düzeyinde açıklanabilir ve güvenilir çıkarımlar üretme potansiyeline sahip olduğunu ortaya koymaktadır. Genel olarak değerlendirildiğinde, bu çalışma Alzheimer hastalığına ait transkriptomik verilerin analizinde, makine öğrenmesi ve yolak temelli biyolojik yorumlamayı bir araya getiren kapsamlı ve dengeli bir metodolojik çerçeve sunmaktadır. Önerilen yaklaşım, yalnızca mevcut veri setleriyle sınırlı kalmayıp, ileride farklı omik katmanların ve klinik değişkenlerin entegrasyonuna da olanak sağlayabilecek esnek bir yapıdadır. Bu yönüyle çalışma, Alzheimer hastalığının moleküler temellerinin daha derinlemesine anlaşılmasına katkı sunmayı amaçlayan gelecekteki araştırmalar için güçlü bir metodolojik referans oluşturmaktadır.

Özet (Çeviri)

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by complex molecular mechanisms that complicate the development of effective treatment strategies and early diagnosis. This study aims to evaluate machine learning-based classification and pathway-level biological interpretation approaches within an integrated analytical framework using transcriptomic gene expression data associated with AD. The main objective of the study is not only to achieve high classification performance but also to ensure that disease-related biological processes are presented in an interpretable manner. In this context, Random Forest (RF), Support Vector Machine (SVM), and Multi-Layer Perceptron (MLP) models were applied to gene expression data obtained from different tissue and sample types. To improve the models' generalizability and minimize overfitting risk, a nested cross-validation structure with multiple iterations was used, and hyperparameter optimization was performed using the Bayesian-based Optuna framework. Model performance was evaluated using multiple metrics such as accuracy, AUC, precision, sensitivity, and F1-score. In the biological interpretation phase, gene expression data were analyzed at the pathway level using Hallmark gene sets; studies and results based on GSEA and GSVA in the literature were examined. Key biological processes associated with AD were investigated using gene set overlap analyses and visualization methods. The findings indicate that inflammatory responses, blood-brain barrier crossing regulation, insulin metabolism, and cellular stress responses play a prominent role in the pathophysiology of Alzheimer's disease. Furthermore, the interpretability dimension has been strengthened by evaluating the biological consistency and alignment with the literature of model-based results. In conclusion, this study demonstrates that machine learning (ML) methods have the potential to produce not only predictive power but also biologically plausible and reliable inferences at the pathway level on AD transcriptomic data. The proposed integrated analysis approach provides a methodological reference for future studies aimed at biomarker discovery and elucidating disease mechanisms.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    638609

    Alzheimer hastalığı ve kanser patogenezinde rol oynayan ortak aday moleküler biyobelirteçlerin ve anahtar yolakları ın siliko araştırılması

    Investigation of the common candidare molecular biomarkers and key pathways that play a role in the pathogenesis of alzheimer's disease and cancer

    ECEM BUSE YILMAZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    GenetikBursa Uludağ Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ DİLEK PİRİM

  2. Tez No

    973844

    Alzheimer hastaliğinda aday biyobelirteçlerin entegre diferansiyel gen ifade analizi ile belirlenmesi ve kandaki düzeylerinin araştırılması

    Identification of candidate biomarkers in Alzheimer's disease by integrated differential gene expression analysis and investigation of their levels in blood

    ZEYNEP İLKAY

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    GenetikKocaeli Üniversitesi

    Tıbbi Genetik ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ SEDA EREN KESKİN

  3. Tez No

    880502

    Trogoderma granarium'da (Coleoptera: Dermestidae) glukoneogenez ve glikoliz yolaklarında görev alan genlerin tanımlanması ve diyapoz süreçlerindeki gen ifade düzeylerinin belirlenmesi

    Identification of genes involved in gluconeogenesis and glycolysis pathways in Trogoderma granarium (Coleoptera: Dermestidae) and determination of gene expression levels during diapause processes

    EMİNE KOÇAK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    GenetikNecmettin Erbakan Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ASLI DAĞERİ

  4. Tez No

    538625

    Identification and annotation of putative long noncoding RNAs involved in mesenchymal-epithelial transition

    Mezenkimal epitelyal dönüşümde yer alan olası uzun protein kodlamayan RNAların tanımlanması ve anotasyonu

    DOĞA ESKİER

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    GenetikDokuz Eylül Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GÖKHAN KARAKÜLAH

    YRD. DOÇ. DR. HANİ ALOTAİBİ

  5. Tez No

    387431

    Genome-wide localisation analysis for IRF4 target gene identification in melanoma cell lines

    IRF4 hedef genlerinin melanom hücre hatlarında tanımlanması amacıyla genom düzeyinde lokalizasyon analizi

    ULDUZ SOBHI AFSHAR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    GenetikBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. NEŞET CEVDET TOLGA EMRE

Geri Dön