Geri Dön

Establishment of a patient-derived organoid biobank anddissection of pan-kras inhibitor resistance in metastaticcolorectal cancer

Metastatık kolorektal kanserde hasta kökenlıorganoıd bıyobankasının oluşturulması ve pan-krasinhıbıtörüne dırencın incelenmesı

PDF İndir

  1. Tez No: 995423
  2. Yazar: GİZEM DAMLA YALÇIN
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. AHMET ACAR
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Genetics, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Metastatik kolorektal kanser (mKRK), belirgin inter- ve intratümöral heterojenite sergileyerek değişken tedavi yanıtlarına ve sık görülen tedavi başarısızlıklarına yol açmaktadır. Bu karmaşıklığı modellemek amacıyla, farklı genetik altyapılara sahip mKRK örneklerinden hasta kökenli organoidlerden (PDO) oluşan canlı bir biyobank oluşturulmuştur. Bu modeller, tümörlerin histolojik, genomik ve transkripsiyonel özelliklerini yüksek doğrulukla yansıtmaktadır. Tedavi yanıtları, organoid büyümesi, nükleer içerik ve proliferasyon ölçümlerini birleştiren çok parametreli üç boyutlu bir ilaç tarama platformu kullanılarak değerlendirilmiş ve bu yaklaşım, geleneksel canlılık testlerine kıyasla daha yüksek duyarlılık sağlamıştır. İlaç yanıt paternlerinin KRAS durumuna güçlü biçimde bağlı olduğu gözlenmiştir; KRAS yabanıl tip organoidler belirgin sitotoksik yanıtlar gösterirken, KRAS mutant modellerde sitostatik yanıtlar baskın olmuştur. Yeni nesil pan-KRAS inhibitörü BI2865'e karşı gelişen direnç mekanizmalarını incelemek amacıyla, uzun süreli ilaç maruziyeti DNA barkod temelli klonal izleme ve tek hücreli RNA dizileme ile birleştirilmiştir. Bu yaklaşım, pan-KRAS direncinin evrimsel ve klonal boyutlarının incelenmesine olanak sağlamıştır. Direncin temel olarak genomik değişimlerden ziyade transkripsiyonel yeniden programlanma yoluyla geliştiği saptanmıştır. KRAS yabanıl tip organoidlerde direnç yeni klonların ortaya çıkmasıyla oluşurken, KRASG13D modellerinde önceden var olan toleran klonların seçilimi baskın olmuştur. Tek hücre analizleri, dirençli hücrelerin tek bir fenotipte birleşmediğini, bunun yerine birden fazla transkripsiyonel durumda yer aldığını göstermiştir. Bu bulgular, pan-KRAS inhibisyonuna karşı direncin transkripsiyonel plastisite ve klonal seçilim tarafından şekillenen, genotipe bağımlı dinamik bir süreç olduğunu ortaya koymaktadır.

Özet (Çeviri)

Metastatic colorectal cancer (mCRC) displays marked inter- and intratumoral heterogeneity, leading to variable therapeutic responses and frequent treatment failure. To model this complexity, a living biobank of patient-derived organoids (PDOs) from twenty mCRC patients representing diverse genetic backgrounds was established. The findings showed the preservation of the histological, genomic, and transcriptional features of their tumors of origin. Treatment responses were assessed using a multiparametric three-dimensional drug screening platform that integrates measurements of organoid growth, nuclear content, and proliferation, providing greater sensitivity than conventional viability assays. Drug response patterns demonstrated KRAS wild-type organoids exhibited pronounced cytotoxic responses, whereas KRAS-mutant models showed reduced cytotoxicity and predominantly cytostatic behavior. To investigate resistance mechanisms to the novel pan-KRAS inhibitor BI-2865, resistance evolution was modeled through longitudinal drug exposure combined with DNA barcode–based clonal tracing and single-cell RNA sequencing. This approach enabled analysis of pan-KRAS resistance from an evolutionary and clonal perspective. Resistance was primarily driven by transcriptional reprogramming rather than extensive genomic alterations. Distinct evolutionary trajectories emerged depending on KRAS genotype. In KRAS wildtype organoids, resistance arose through the emergence of new resistant clones, whereas in KRASG13D models it resulted from the selective expansion of pre-existing tolerant populations. Focusing on KRASG13D organoids, single-cell transcriptomic profiling revealed that resistant cells occupied multiple transcriptional states rather than converging on a single identity. Together, these findings demonstrate that resistance to pan-KRAS inhibition is a dynamic, genotype-dependent process shaped by transcriptional plasticity and clonal selection and establish an integrated PDObased framework for dissecting therapeutic resistance in metastatic colorectal cancer.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    741168

    Characterization of patient-derived colorectal cancer organoids

    Hasta kaynaklı kolorektal kanser organoidlerinin karakterizasyonu

    MELİS KANIK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    BiyolojiDokuz Eylül Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı

    PROF. DR. ŞERİFE ESRA ERDAL BAĞRIYANIK

  2. Tez No

    356059

    Meme merkezinde hasta akış diyagramının oluşturulması ve iyileştirilmesi

    Modeling and improvement of patient flow chart in a breast cancer center

    DUYGU ARSOY İLİKAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    Hastanelerİstanbul Teknik Üniversitesi

    İşletme Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. HATİCE AKDAĞ

  3. Tez No

    360303

    Fare kuyruğunda oluşturulan sekonder lenfödem modelinde embriyonik kök hücre ve kemik iliği mezenkimal kök hücrelerinin lenfanjiyogenez üzerine etkisi

    Embryoni̇c stem cells and bone marrow-deri̇ved mesenchymal stem cells effect of lymphangi̇ogenesi̇s on the created secondary lymphedema mi̇ce model

    HASAN GÜÇ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    Plastik ve Rekonstrüktif CerrahiDokuz Eylül Üniversitesi

    Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü

    DOÇ. DR. CENK DEMİRDÖVER

  4. Tez No

    450910

    Multiplex-PCR based screening and computational modeling of virulence factors and T cell mediated immunity in Helicobacter pylori infections for accurate clinical diagnosis

    Helicobacter pylori enfeksiyonlarının doğru klinik tanısı için virülans faktörleri ile T hücreye bağımlı bağışıklığın çoklu-PZT ile taranması ve biyoinformatik modellemesi

    SİNEM ÖKTEM OKULLU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    Biyoteknolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    DOÇ. DR. AYÇA SAYI YAZGAN

    PROF. DR. ZÜHTÜ TANIL KOCAGÖZ

  5. Tez No

    302572

    Süperkritik mikronizasyon yöntemleriyle kontrollü ilaç salımına yönelik ilaç-polimer kompozit mikrotaneciklerinin hazırlanması

    Preparation of drug-polymer composite particles for controlled drug release by supercritical micronization methods

    İPAR NİMET UZUN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2011

    Kimya MühendisliğiYıldız Teknik Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SALİH DİNÇER

Geri Dön