Meme kanseri kök hücrelerinde telomeraz inhibitörü BIBR1532 kullanımının otofajiyle ilişkisi
Relationship of telomerase inhibitor BIBR1532 use with autophagy in breast cancer stem cells
- Tez No: 996090
- Danışmanlar: DOÇ. DR. NUR SELVİ GÜNEL
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kök Hücre Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kök Hücre Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Meme kanseri, önlenmesinde ve tedavisinde kaydedilen önemli ilerlemelere rağmen dünya genelinde kadınlar arasında çok yaygın görülen (%12,5), hatta kadınlarda kansere bağlı ölümlerin ikinci nedeni olarak bilinen bir malign hastalıktır. Küresel olarak sürekli artan ve öldürücü olabilen meme kanseri sıklığı, yeni tanı ve tedavi stratejilerinin araştırılmasına yönelik çalışmaların sürekliliğini gerektirmektedir. Ancak, tümör oluşturma kapasitesi yüksek olan ve tümör içinde çeşitli hücre tiplerine farklılaşma yeteneğine sahip bir hücre alt kümesi olan Meme Kanseri Kök Hücrelerinin meme kanserindeki rolü (tedaviye direnç, metastaz ve tümörün tekrar oluşumu/aşırı büyümesi gibi özellikler) sebebiyle, meme kanserinde tanı ve tedaviye engel teşkil etmektedir. Bunun en büyük sebepleri, bu kök hücrelerin heterojen olması, sürekli kendini yenileme özelliklerine sahip olması ve tümörlerde önemli cross-talk süreçlerini düzenleyen yapıya sahip olmasıdır. Bu hücreler, normal yetişkin kök hücrelerine benzer birkaç temel özelliğe sahiptir: Kendini yenileme kapasitesi sağlayan bir kök hücre üretmek için ve tümör oluşumuna sebep olan fenotipik olarak çeşitli kanser hücreleri üretmelerini sağlayan bir progenitör hücre üretmek için asimetrik olarak bölünebilmektedirler. Kanser kök hücrelerindeki; hücresel ölümsüzlük, tümör oluşumu ve tedavi direnci göz önüne alındığında telomerler oldukça önemli bir araştırma alanını temsil etmektedir. Telomerler, kromozomların uçlarında bulunan, olası gen kaybını engelleyen, kromozomları degradasyondan koruyan yapılardır. Her hücre bölünmesinde kısalmaktadırlar, bu da kritik bir uzunluğa düştüklerinde hücrenin bölünmesini sona erdirmektedir, bu süreç de hücre yaşlanması ve apoptozla sonuçlanmaktadır. Telomeraz ise, her kısalma sürecinin ardından telomerlerin uçlarına yeni nükleotidler ekleyerek bu telomer yapılarının korunmasını sağlamakla görevlidir. Ancak telomeraz enzimi normal somatik hücrelerde çok sık bulunmamasının aksine, germ hücreleri, embriyonik kök hücreler (ESCs) ve kanser hücrelerinde çok sık bulunmaktadır, bu sebeple telomeraz enzimi, kanser kök hücrelerinde immüno-toleransı ve ölümsüzlüğü sağlayan kritik bir enzimdir. BIBR1532 ise yan etkisi az olan bir telomeraz inhibitörüdür, kanser kök hücrelerinde potansiyel terapötik etkiye sahip olduğu düşünülmektedir. Öte yandan, evrimsel olarak korunmuş bir hücresel bozunma süreci olan otofaji, hücre içi bileşenleri parçalayan ve hücrenin hayatta kalması için gerekli olan bileşenleri üretmek üzere proteinleri ve intra-sitoplazmik organelleri geri dönüştüren, hücresel homeostazın korunmasında, hücre içi bileşenlerin düzenlenmesinde ve stres altında verilen yanıtların düzenlenmesinde görevli olan bir mekanizmadır. Otofaji, sitozolik yükün çift membran oluşumuyla çevrelenmesi ve daha sonra otofagozomların lizozomlarla kaynaşması yoluyla parçalandığı önemli bir katabolik süreçtir. Hipoksi, besin yoksunluğu gibi stres durumlarıyla aktive olmaktadır. Otofajinin meme kanserinde farklı bir etkisi vardır; tümör oluşumunun her adımında tümörü teşvik edici (stres koşulları altında kanser hücresinin hayatta kalmasını kolaylaştırarak tümör büyümesini ve tedavi direncini teşvik eder) ve/veya tümör baskılayıcı (hasarlı organelleri ortadan kaldırarak ve genomik kararsızlığı önleyerek) etkiler gösterebilir. Meme kanseri kök hücrelerinin tümörün başlatılması ve ilerlemesindeki rolünde otofajinin de etkisi olduğu bilinmektedir: Otofajinin, meme kanseri kök hücreleri ve meme kanseri arasındaki cross-talk'u ve karşılıklı sinyalleşmeyi etkilediği, bağışıklık sisteminden kaçış, metabolik süreçlerdeki yeniden programlama gibi değişiklikler, anjiyogenezin teşviki ve epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) gibi kanserin çeşitli temel özelliklerini etkilediği bildirilmiştir. Ancak, BIBR1532'nin meme kanseri kök hücrelerinde otofaji süreçlerini nasıl etkilediğine dair detaylı bilgiler sınırlıdır. Çalışmamızın sonunda, RT-qPCR otofaji panelinde 54 gen anlamlı değişti (39↑/15↓); özellikle SQSTM1/p62 (↑5,37x), ULK2 (↑1970x), TP53 (↑1048x), MAPK14/p38α (↑57x), UVRAG (↑72x) gibi genler yükselirken AKT1 (↓48x), PIK3C3 (↓7,98x), RPS6KB1/S6K (↓6x) ve ATG7 (↓4,46x) baskılandı. Yolak zenginleşmeleri otofaji–apoptoz–mitofaji ekseninde yoğunlaştı. Bu eksen, telomeraz inhibisyonunun apoptozu belirgin artırdığını, ancak telomeraz inhibisyonunun meme kanseri kök hücrelerinde otofajiyi tamamen aktive etmek yerine“bozuk”ya da“tamamlanamayan”bir otofajiye yol açtığı bulgularını bulduk. Bulgularımızın, otofajinin meme kanseri kök hücreleri ve BIBR1532'yle alakasının anlaşılması hedefe yönelik tedaviler geliştirmek veya güncel tedavi çıktılarını iyileştirmek için önemli olacağını öngörmekteyiz.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is a very malignant disease that is very common among women worldwide (12.5%) and is even known as the most common cause of cancer-related mortality in women, even with substantial progress in prevention and therapy. The ever-increasing prevalence of breast cancer globally, which can be fatal, necessitates continuous efforts to investigate new strategies to diagnose and cure it. However, the role of Breast Cancer Stem Cells, a subset of cells with a high tumour-forming capacity and their ability to give rise to diverse cell lineages inside the tumour environment, in breast cancer (features such as resistance to treatment, metastasis and tumour recurrence/excessive growth) has posed a challenge for diagnosis and therapeutic approaches in breast cancer. The primary factors contributing to this are that these stem cells are heterogeneous, have self-renewal properties and regulate important crosstalk processes in tumours. These cells have several key characteristics similar to normal adult stem cells: They can divide asymmetrically to produce a stem cell that provides self-renewal capacity and a progenitor cell that permits the generation of phenotypically heterogeneous cancer cells responsible for tumour formation. Considering cellular immortality, tumour formation and treatment resistance in cancer stem cells, telomeres represent a very important area of research. Located at the ends of chromosomes, telomeres function as guards against chromosomal degradation., preventing possible gene loss. They shorten with each cell division, which ends cell division when they fall to a critical length, resulting in cell aging and apoptosis. Telomerase is responsible for maintaining these telomere structures by adding new nucleotides to the ends of telomeres after each shortening process. However, telomerase enzyme is not frequently found in normal somatic cells, whereas it is frequently found in germ cells, embryonic stem cells (ESCs) and cancer cells; therefore, telomerase enzyme is a critical enzyme that provides immuno-tolerance and immortality in cancer stem cells. BIBR1532 is a telomerase inhibitor with few side effects and is thought to have potential therapeutic effect in cancer stem cells. On the other hand, autophagy, an evolutionarily conserved cellular degradation process, is a mechanism that degrades intracellular components and recycles proteins and intra-cytoplasmic organelles to produce components necessary for cell survival, and is involved in the maintenance of cellular homeostasis, regulation of intracellular components and regulation of responses under stress. Autophagy functions as an essential degradative route where cytosolic components are wrapped in a two-layered membrane and later dismantled once the autophagosome connects with the lysosome. It is activated by stress factors such as hypoxia and lack of nutrients. Autophagy has a different effect in breast cancer; it can exert tumour-promoting (promoting tumour growth and treatment resistance by facilitating cancer cell adaptation under stressful environments) and/or tumour-suppressive (eliminating damaged organelles and preventing genomic instability) effects at each step of tumour formation. Autophagy is also known to play a role in the role of breast cancer stem cells in tumour initiation and progression: Autophagy has been reported to influence cross-talk and reciprocal signalling between breast cancer stem cells and breast cancer, affecting several key features of cancer, such as escape from the immune system, changes in metabolic processes such as reprogramming, promotion of angiogenesis, and epithelial-mesenchymal transition (EMT). However, detailed information about how BIBR1532 affects autophagy processes in breast cancer stem cells is limited. In our study, RT-qPCR autophagy panel analysis revealed significant changes in 54 genes (39 up-regulated / 15 down-regulated); specifically, SQSTM1/p62 (↑5.37x), ULK2 (↑1970x), TP53 (↑1048x), MAPK14/p38α (↑57x), and UVRAG (↑72x) were upregulated, while AKT1 (↓48x), PIK3C3 (↓7.98x), RPS6KB1/S6K (↓6x), and ATG7 (↓4.46x) were downregulated. Pathway enrichment analyses highlighted strong involvement of the autophagy–apoptosis–mitophagy axis. These findings indicate that telomerase inhibition markedly enhances apoptosis but induces a form of“impaired”or incomplete autophagy rather than fully activating the process in breast cancer stem cells. We believe those results are critical to understand the relationship between autophagy, breast cancer stem cells, and BIBR1532, and may contribute to the development of more effective targeted or combination therapies in the future. We anticipate that our findings will be important for understanding the relevance of autophagy to breast cancer stem cells and BIBR1532 to develop targeted therapies or improve current treatment outcomes.
Benzer Tezler
- Meme kanseri ve meme kanser kök hücrelerinde telomeraz inhibitörü bıbr1532 ajanının etkisinin moleküler biyolojik açıdan incelenmesi
Molecular biological investigation of telomerase inhibitor bibr1532 agent effect in breast cancer and breast cancer stem cells
FATMA DOĞAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
Tıbbi BiyolojiEge ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÇIĞIR BİRAY AVCI
- Meme kanseri ve meme kanseri kök hücrelerinde telomeraz inhibitörü BIBR1532'nin wnt sinyal yolağı üzerindeki etkisi
Effects of telomerase inhibitor BİBR1532 on wnt signaling pathway on breast cancer and breast cancer stem cells
PINAR GÜLER
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Tıbbi BiyolojiEge ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÇIĞIR BİRAY AVCI
- Telomeraz inhibitörü BIBR1532'nin meme kanseri ve meme kanseri kök hücrelerinde mikrorna profili üzerine etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of telomerase inhibitor BIBR1532 on microrna profile in breast cancer and breast cancer stem cells
İREM YILDIRIM
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Tıbbi BiyolojiEge ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÇIĞIR BİRAY AVCI
- Meme kanseri ve meme kanseri kök hücrelerinde bIbR1532'nin epitelyal mezenkimal transizyon üzerine moleküler etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of telomerase inhibitor ''BIBR1532'' on epithelial mesenchymal transition on breast cancer and breast cancer stem cells
ALİCAN KUŞOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Tıbbi BiyolojiEge ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÇIĞIR BİRAY AVCI
- Kemoterapinin periferik kan mononükleer hücrelerinde telomeraz aktivitesine etkisi
The effect of chemotherapy on peripheral blood mononuclear cell telomerase activity
GÜLEN HATEMİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2001
Onkolojiİstanbul Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF.DR. NİL MOLİNAS MANDEL