Elucidating the impact of TACC3 on colorectal cancer tumorigenesis
Kolorektal kanserinin farkli alt tiplerinde TACC3 gen/protein seviyelerinin tümör oluşumu üzerindeki etkilerinin belirlenmesi
- Tez No: 996461
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZGE AKBULUT ÇALIŞKAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoistatistik, Genetik, Moleküler Tıp, Biostatistics, Genetics, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Başkent Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kolorektal kanser (KRK), dünya genelinde görülme sıklığı açısından üçüncü, kansere bağlı ölümler açısından ise ikinci sırada yer alan en ölümcül kanser türlerinden biridir. KRK gelişimine yol açan patolojik mekanizmalardan biri mikrosatelit instabilitesi (MSI) olup bu durum KRK hastalarının yaklaşık %15'inde tanımlanmıştır. Sağlam DNA eşleşme hatası onarımı mekanizması (pMMR), bu hastalarda kusurlu (dMMR) çalışmaktadır. Mikrosatelit stabilitesi (MSS) ve instabilitesi (MSI), tümör hücresi DNA'sının stabilitesini belirleyen önemli biyobelirteçlerdir. Tekrarlayan DNA dizilerinde sık meydana gelen değişiklikler genomik instabiliteyi göstermekte olup, bu durumda kanser hücresinin fenotipi MSI olarak tanımlanır. Transforming Acidic Coiled-Coil Containing Protein 3 (TACC3), hücre bölünmesi sırasında mitotik iğ ipliği ve sentrozom lokalizasyonunun düzenlenmesinde önemli rol oynayan bir proteini kodlayan gendir. Önceki çalışmalarımız ve diğer araştırmacıların bulguları, bu mikrotübül ilişkili proteinin, çeşitli kanser türlerinde ekspresyon düzeylerinin değişebildiğini ve tümör oluşumuna katkıda bulunabildiğini göstermiştir. Bazı çalışmalarda TACC3'ün kanser hücrelerinin invazivliğini baskıladığı, hücre proliferasyonunu azalttığı ve dolayısıyla kanser progresyonunu engelleyici rollere de sahip olduğu bildirilmiştir. Bu sebeple, önerilen çalışmanın temel amacı farklı mikrosatelit stabilite durumlarına sahip (MSS vs. MSI) KRK hasta verileri ve hücre hatlarında TACC3'ün tümör oluşumu üzerindeki etkisini belirlemektir. Bu doğrultuda, öncelikle TACC3 ekspresyon düzeylerinin hastalık alt tipleri, hastalık progresyonu, tümör agresifliği ve sağkalım üzerindeki etkilerini incelemek amacıyla The Cancer Genome Atlas (TCGA) verileri ve GEO veritabanından elde edilen bağımsız, yüksek verimli KRK hasta veri setleri analiz edilmiştir. TACC3'ün, MSS/pMMR profillerine kıyasla MSI/dMMR hasta tümör doku örneklerinde önemli ölçüde daha fazla eksprese edildiği gösterilmiştir. Önemli olarak, daha yüksek TACC3 ekspresyon düzeylerinin mikrosatelit stabil /mikrosatelit instabilitesi düşük (MSS/MSI-L) hastalarda daha iyi genel sağkalım, hastalıksız sağkalım ve nükssüz sağkalım ile ilişkili olduğu da gösterilmiştir. Sonuç olarak, bulgularımız TACC3'ün ekspresyonunun artmasının MSS hastalarına kıyasla MSI hastalarında muhtemelen koruyucu bir rol oynadığını göstermektedir. TACC3'ün KRK hücreleri üzerindeki önemini ve tümör gelişimindeki rolünü belirleyebilmek için hem MSI hem de MSS hücre hatları test edilmiştir. Bu hücrelerde TACC3 inhibitörü BO-264'ün sitotoksik etkisi Sülforhodamine B deneyleri ile test edilmiş ve yarı maksimal inhibitör konsantrasyonu (IK50) değerleri belirlenmiştir. MSI hücre hatları MSS hücre hatlarına kıyasla inhibitöre karşı daha duyarlı bulunmuştur. Ardından, BO-264'ün hücrelerin koloni oluşturma kapasitesi üzerlerindeki etkilerinin belirlenmesi için koloni oluşumu deneyleri yapılmıştır. BO-264'ün MSI ve MSS hücre hatlarında koloni oluşumunu belirgin ölçüde baskıladığı görülmüştür. Ayrıca, hücrelerin BO-264 yanıtlarının TACC3 seviyesiyle ilişkilendirilmesi amacıyla hem TACC3 protein hem de TACC3 mRNA düzeyleri tayin edilmiştir. Buna göre, MSI hücre hatlarında TACC3 protein düzeylerinin MSS grubu hücre hatlarına kıyasla belirgin şekilde fazla olduğu gösterilmiş ve mRNA seviyelerinde de benzer bir durum görülmüştür.
Özet (Çeviri)
Colorectal cancer (CRC) is one of the deadliest malignancies worldwide, ranking as the third most diagnosed cancer and the second leading cause of cancer-related deaths. One of the key pathological mechanisms contributing to CRC development is microsatellite instability (MSI), which is observed in approximately 15% of CRC patients. Proficient DNA mismatch repair (pMMR) mechanism is defected (dMMR) in those patients. Microsatellite stability (MSS) and instability are biomarkers reflecting tumor DNA integrity. Frequent changes in repetitive DNA sequences indicate genomic instability and define the MSI phenotype. Transforming Acidic Coiled-Coil Containing Protein 3 (TACC3) encodes microtubule-associated protein playing a crucial role in mitotic spindle formation and centrosome localization during cell division. Previous studies, including our own, have demonstrated that TACC3 expression is dysregulated in various cancer types and contributes to tumorigenesis. However, conflicting evidence suggests that TACC3 may also suppress cancer cell invasiveness, and proliferation, thereby inhibiting tumor progression. Therefore, the primary objective of this study was to investigate the role of TACC3 in CRC tumor development using patient datasets and CRC cell lines with different microsatellite statuses (MSS vs. MSI). Independent high-throughput CRC patient datasets from The Cancer Genome Atlas (TCGA) and the Gene Expression Omnibus (GEO) were analyzed to assess the association between TACC3 expression and disease subtype, progression, tumor aggressiveness, and survival outcomes. TACC3 expression was significantly higher in MSI/dMMR tumor tissues compared to MSS/pMMR profiles. Importantly, elevated TACC3 levels were associated with better overall survival, disease-free survival, and recurrence-free survival in MSS/MSI-L (low) patients. These findings suggest that increased TACC3 expression may play a protective role, particularly in MSI-associated CRC. To further evaluate the functional role of TACC3 in CRC, both MSI and MSS cell lines were examined. The cytotoxic effects of the TACC3 inhibitor BO-264 were assessed using Sulforhodamine B assays, and half-maximal inhibitory concentration (IC50) values were determined. MSI cell lines exhibited greater sensitivity to BO-264 than MSS cell lines. Subsequently, colony formation assays were performed to determine the effects of BO-264 on the colony-forming capacity of the cells. BO-264 was observed to significantly suppress colony formation in both MSI and MSS cell lines. Furthermore, both TACC3 protein and TACC3 mRNA levels were determined to correlate the cells' response to BO-264 with TACC3 levels. Consistently, TACC3 protein levels in MSI cell lines were significantly higher than in MSS cell lines, and a similar situation was observed in mRNA levels.
Benzer Tezler
- ELUCIDATING THE IMPACT OF DISPERSAL ON THE PERSISTENCE OF SMALL COLONIES OF ENDANGERED MEDITERRANEAN MONK SEAL
YAYILIMIN NESLİ TEHLİKE ALTINDAKİ AKDENİZ FOKUNUN KÜÇÜK POPÜLASYONLARININ DEVAMLILIĞI ÜZERİNDEKİ ETKİSİNİN ANLAŞILMASI
MERVE KURT
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Deniz BilimleriOrta Doğu Teknik ÜniversitesiDeniz Biyolojisi ve Balıkçılık Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ CEMAL GÜCÜ
- Evaluating the impact of indoor environmental factors on job satisfaction and productivity in office settings
Ofis ortamlarında iç mekan çevresel faktörlerin iş memnuniyeti ve verimlilik üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi
NEGAR SIOOFY KHOOJINE
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Sağlık YönetimiOrta Doğu Teknik Üniversitesiİş Sağlığı ve Güvenliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MAHMUT PARLAKTUNA
- The impact of fluctuations in oil prices on economic growth: a strategic analysis
Petrol fiyatlarındaki dalgalanmaların ekonomik büyümeye etkisi: Stratejik bir analiz
Ayat Basim Hasan AL-MUSAWI
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
İstanbul Gedik ÜniversitesiMühendislik Yönetimi Ana Bilim Dalı
DR. TUĞBAY BURÇİN GÜMÜŞ
- The impact of fluctuations in oil prices on economic growth: A strategic analysis
Petrol fiyatlarındaki dalgalanmaların ekonomik büyümeye etkisi: Stratejik bir analiz
AYAT BASIM HASAN AL-MUSAWI
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Mühendislik Bilimleriİstanbul Gedik ÜniversitesiMühendislik Yönetimi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ TUĞBAY BURÇİN GÜMÜŞ
- The impact of Brexit on UK foreing policy: Challenges and opportunities
Brexıt'in İngiltere dışı üzerindeki etkisi politika: Zorluklar ve fırsatlar
OMAR ABUKAR QEYLIE
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Siyasal BilimlerAltınbaş ÜniversitesiSiyaset Bilimi ve Uluslararası İlişkiler Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET TURAN ÇAĞLAR