Geri Dön

Development of cyclodextrin based nanoparticle mediated histotripsy agents

Siklodekstrin bazlı nanopartikül aracılığıyla histotripsi ajanlarının geliştirilmesi

PDF İndir

  1. Tez No: 996633
  2. Yazar: WALEED MUSTAFA
  3. Danışmanlar: Prof. Dr. YASEMİN YÜKSEL DURMAZ
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Mühendislik Bilimleri, Engineering Sciences
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İstanbul Medipol Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Histotripsi, non-invaziv, güvenli ve lokalize bir tedavi yöntemi olup FDA onaylı olması sayesinde son yıllarda araştırma dünyasında giderek artan bir ilgi görmektedir. Histotripsi çok çeşitli uygulama alanlarına sahip olmakla birlikte, tekniğin intrinsik kavitasyon çekirdeklerine bağımlı olması ve oldukça yüksek negatif basınçlar (>25 MPa) gerektirmesi, güvenlik, hassasiyet ve tedavi etkinliği açısından kullanımını sınırlamaktadır. Bu sınırlamaların aşılmasına yönelik olarak geliştirilen nanoparçacık ortamlı histotripsi (NMH), odaklanmış ultrasonun özel tasarlanan, ultrasona duyarlı parçacıklar (NMH ajanları) ile birlikte kullanılması prensibine dayanmaktadır. NMH sayesinde kavitasyon, çok daha düşük basınç eşiklerinde (<15 MPa) tetiklenebilmekte ve bu durum tedavinin güvenliğini ve hassasiyetini önemli ölçüde artırmaktadır. Düşük basınç eşiği, NMH'nin farklı doku tipleri ve fizyolojik bölgelerde uygulanabilmesine olanak tanımaktadır. Bunun yanı sıra NMH için kullanılan nanoparçacıklar, hedefli ve ilaç taşıyacak şekilde optimize edilebilmekte; bu da heterojen ve kompleks tümör mikroçevrelerinde fonksiyonel bir avantaj sağlamaktadır. Tüm bu özellikler, NMH'yi sinerjik tedavi yaklaşımlarına uygun bir teknoloji haline getirmektedir.NMH, bugüne kadar kateter bazlı biyofilm uzaklaştırılması ve prostat kanseri ablasyonu gibi uygulamalarda yapılan kavramsal çalışmalarla başarılı sonuçlar ortaya koymuştur. Bu NMH ajanları arasında siklodekstrin (CD) ve perflorokarbon (PFC) temelli nanokap kümelenmeleri (NCC), yüksek histotripsi aktivitesi ve kolay üretilebilmeleri nedeniyle öne çıkmaktadır. Ayrıca NCC'ler, fonksiyonel biyomoleküllerle konjuge edilebildiği gibi PEGleme yoluyla çok işlevli hale getirilebilirler. Bu avantajlara rağmen, NCC'lerin histotripsi verimliliği açısından doğası ve stabilitesinin kapsamlı şekilde değerlendirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Bunun yanı sıra, histotripsi sonrası kalabilecek tümör dokusu artıklarını hedefleyebilen, hem tümör spesifik hedefleme hem de ilaç destekli tedavi kapasitesini bir arada sunan çok işlevli NCC sistemleri bugüne kadar yeterince araştırılmamıştır. Ayrıca NCC'lerin biyodağılımlarının ve tümörde birikme yeteneklerinin değerlendirilmesi, bu platformun klinik potansiyelinin anlaşılması açısından kritik öneme sahiptir. Bu çalışma,CD temelli yeni nesil çok fonksiyonlu NMH ajanlarının geliştirilmesi ve optimize edilmesine odaklanmaktadır. Bu amaç doğrultusunda ilk aşamada, farklı siklodekstrin türleri (α-, β-, γ- ve türevleri) ile perflorokarbon kombinasyonlarının (PFP ve PFH) NCC oluşum potansiyeli, boyut, kararlılık, üretim kapasitesi ve uzun dönem saklama kararlılıkları ayrıntılı olarak incelenmiştir. Histotripsi performansına göre yapılan değerlendirmeler sonucunda, βCD ve PFH kullanılarak hazırlanan NCC kombinasyonu en uygun aday olarak belirlenmiştir. İkinci aşamada, histotripsi sonrası kalabilecek tümör hücrelerini hedeflemek ve kombine tedavi etkinliğini artırmak amacıyla kemoterapötik bir ajan olan doksorubisin (Dox), NCC yapısına dahil edilmiştir. Bu kapsamda, farklı NCC-Dox kümelenme stratejileri geliştirilmiş ve ayarlanabilir ilaç yükleme kapasitesi, parçacık boyutu, ilaç salımı,histotripsi yanıtı ve depolama stabilitesi açısından karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. Dox'un NCC'ye yüklenme yöntemi, kararlı ve etkin bir formülasyon elde edilmesinde rol oynamıştır. Özellikle Dox yüklü NCC (NCC-dDox) sistemleri ileri değerlendirmeler için uygun adaylar olarak öne çıkmıştır. Üçüncü aşamada, NCC'ler, meme kanseri hücrelerini hedeflemek üzere EPPT1 peptidi (PEG'li ve PEG'siz) ve biyodağılımın izlenmesi amacıyla yakın kızılötesi (NIR) floresan boya Cy7 ile konjuge edilmiştir. Biyokonjuge NCC'lere Dox yüklenerek boyutları, ne kadar ilaç içerdikleri, NIR boya ve peptit miktarları belirlemiştir. Uygun formülasyonların in vitro antikanser aktivite, hücresel alım ve histotripsi etkinliği açısından değerlendirilmiştir. Elde edilen sonuçlar, etkili biyokonjugasyon ve Dox yüklemenin eş zamanlı olarak başarıyla gerçekleştirildiğini; kontrollü ilaç salımı, antikanser aktivite, tümör hücrelerine tercihli birikim ve etkin histotripsi sağlandığını göstermiştir. Son aşamada, in vivo çalışmalarda opsinizasyon problemine karşı elektrospraying ve çapraz bağlama gibi polimer bazlı kararlılık arttırıcı yöntemleri de dahil olmak üzere, alternatif NCC üretim stratejileri geliştirilmiştir. Optimize edilmiş NCC sistemleri kullanılarak, NMH ajanları için ilk kez, bağışıklık sistemi baskılanmış farelerde oluşturulan zenograf tümör modeli üzerinde CT ve floresan görüntüleme teknikleriyle in vivo biyodağılım çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalar, lokal uygulama ile NCC'lerin tümör bölgesinde tutulabildiğini; polimerle stabilize edilmiş NCC'lerin ise sistemik dolaşımda zamana bağlı birikim ortaya koymuştur. Bu çalışma, tümör dokusunda birikim gösterebilen ve in vivo koşullarda uygulandığında histotripsinin tümöre özgül ve seçici ablasyonunu mümkün kılabilecek, yeni nesil çok fonksiyonlu NCC tabanlı NMH ajanlarının geliştirilmesi açısından önemli katkılar sağlamaktadır.

Özet (Çeviri)

Histotripsy is an FDA approved non-invasive, safe and localized therapeutic treatment that has been gaining much attention and popularity in research community. A range of applications are possible with histotripsy however the reliance of this technique on intrinsic cavitation nuclei and high negative pressure (>25 MPa) limits its use considering safety, precision and efficacy of the treatment. Nanoparticle mediated histotripsy (NMH), which employs focused ultrasound in combination with engineered ultrasound active particles (NMH agents) achieving cavitation at significantly lower pressure thresholds (<15 MPa), is emerging as a promising solution to conventional histotripsy's limitations. The lower threshold in NMH implies precision and safety and can allow treatment on various tissue and physiological sites. Furthermore, the NMH platform can be optimized for drug assisted therapy and targeted therapy highlighting their functional utility for complex and heterogenous tumour environment. These advantages make this technique suitable for synergistic treatment within a single modality. NMH has been tested successfully in proof-of-concept studies with application such as catheter-based biofilm removal and prostate cancer ablation. Among these NMH agents, cyclodextrin (CD) and perfluorocarbon (PFC) based nanocone clusters (NCC) have emerged as highly promising candidates due to their enhanced histotripsy activity, ease of formulation and quantification. Additionally, the NCC can be conjugated with functional biomolecules to achieve targetability and PEGylation suitable for generating a multifunctional NMH agent. Considering these advantages of NCC, a deeper evaluation is needed on their nature and stability as an NMH agent that can undergo histotripsy with highest efficacy. Additionally, a multifunctional NCC has not been explored earlier that combines tumour specific targeting and drug assisted treatment capacities for any residual tumour post histotripsy treatment. Finally, the ability of the NCC to be biodistributed and reach the tumour site needs to be evaluated to understand its potential as an effective platform. Current work is dedicated to developing and optimizing the next generation of multifunctional cyclodextrin-based NMH agents.For this, firstly an in-depth investigation of the NCC is done by evaluating the formation potential of different cyclodextrins (α-, β-, γ- and their derivatives) and perfluorocarbon (PFP and PFH) combinations, size stability, production capacity and storage stability. The ideal candidates were further scrutinized in histotripsy, with βCD-PFH NCC combination proving to be the best candidate. Secondly, a chemotherapeutic agent is introduced in NCC in the form of doxorubicin (Dox) to target any remnant tumour cells and improve the overall histotripsy efficacy as a combination therapy to cater for residual tumour post ablation. For this, different routes of NCC-Dox cluster formation strategies were employed and investigated in terms of tuneable drug loading, size, drug release, histotripsy response and storage stability. The method of introducing Dox in NCC proved to be significant in directing an efficient and stable formulation. The combination of dDox with NCC emerged as suitable candidates for further evaluation. Thirdly, for tumoral cell targeting and tracking, conjugation strategies have been employed. NCC were conjugated with EPPT1-peptide in its PEGylated and non-PEGylated forms for targeting breast cancer cells, and the NIR fluorescent dye Cy7 to follow the physiological distribution of NCC, respectively. The bioconjugated NCC were combined with Dox and investigated in terms of size, quantifying the loaded drug, dye and peptide. Suitable formulations were investigated for their in vitro cancer cell toxicity and cellular uptake, and histotripsy. These results show that effective bioconjugation and Dox loading have been achieved simultaneously with controlled anticancer activity, drug release, preferential tumour cell accumulation and effective histotripsy. Then, multiple optimizations and alternative NCC production strategies were employed including polymer-based stabilization via electrospraying and crosslinking. With the range of optimized NCC, in vivo biodistribution studies were performed for the first time for NMH agents in xenograft model on athymic nude mice using CT/FL imaging. These studies revealed that tumour retention of NCC is possible with local administration whereas polymer stabilized NCC showed systemic time-dependent accumulation. Overall, this research contributes to developing the next generation multifunctional NCC as promising NMH agents that can accumulate on the tumour and may allow histotripsy to selectively ablate the tumour once it is applied in vivo.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    749815

    Bioconjugated β-cyclodextrin-perfluorohexane nanocone clusters as functional agents for nanoparticle mediated histotripsy

    Başlık çevirisi yok

    CEMRAN TOYDEMİR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Biyomühendislikİstanbul Medipol Üniversitesi

    Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YASEMİN YÜKSEL DURMAZ

  2. Tez No

    709208

    Metformin tayini için nanoparçacık esaslı kolorimetrik yöntem geliştirilmesi

    Development of nanoparticle-based colorimetric method for the detection of metformin

    PERVİN IŞIK BİLGİLİ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Kimyaİstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa

    Kimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SALİHA ESİN ÇELİK

  3. Tez No

    535389

    Manyetik demir oksit tabanlı siklodekstrin nanoadsorbentlerin sentezi

    Synthesis of magnetic iron oxide based cyclodextrin nanoadsrobent

    EMRE TUĞ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Kimya MühendisliğiSivas Cumhuriyet Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEMA SALGIN

  4. Tez No

    493949

    HPV-ilişkili servikal kanserin tedavisine yönelik ilaç yüklü nanopartikül formülasyonlarının printing teknolojisi ile hazırlanması ve karakterizasyonu

    Preparation and characterization of drug loaded nanoparticle formulations for the treatment of HPV-related cervical cancer by printing technology

    CEM VARAN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe Üniversitesi

    Nanoteknoloji ve Nanotıp Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EREM BİLENSOY

  5. Tez No

    708920

    Kemoterapiye dirençli yumurtalık kanserine karşı nanotıp tabanlı yenilikçi gen terapi sistemlerinin geliştirilmesi

    Development of nanomedicine based innovative gene therapy systems against chemotherapy resistant ovarian cancer

    DİLEK KANARYA

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Bilim ve TeknolojiErciyes Üniversitesi

    Nanobilim ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖMER AYDIN

Geri Dön