Neisseria meningitidis bakterisi tarafından insan transferin proteininden demir iyonu salınımının QM/MM hesaplamaları ile araştırılması
Investigation of iron ion release from human transferrin protein by neisseria meningitidis bacteria using QM/MM calculations
- Tez No: 999016
- Danışmanlar: PROF. DR. SAFİYE ERDEM, DOÇ. DR. MEHMET ÖZBİL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Organik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Biyolojik sistemlerde bulunan birçok metal iyonu arasında demir, temel bir role sahiptir. Transferinler, omurgalı kanında Fe³⁺ taşınmasından sorumlu demir bağlayıcı glikoproteinlerdir. Menenjite neden olan Gram-negatif bir patojen olan Neisseria meningitidis, yaşamını sürdürebilmek için demire ihtiyaç duyar ve bu demiri, TbpA ve TbpB adlı iki yüzey proteini aracılığıyla insan transferininden (hTf) elde eder. Bu proteinler hTf ile etkileşerek TbpA–TbpB–hTf üçlü kompleksini oluşturur ve konakçıdan demir alımını mümkün kılar. Bu kompleksin deneysel kristal yapısının bulunmaması, hesaplamalı çalışmaları, Fe³⁺ ayrılma eğilimi ayrıntılı olarak anlaşılmasını ve etkili terapötiklerin tasarlanmasını engellemiştir. Bu nedenle, araştırma grubumuz bu ihtiyacı karşılamak amacıyla üçlü kompleksin ilk hesaplamalı modelini oluşturmuş ve doğrulamıştır. Bu dengelenmiş TbpA–TbpB–hTf üçlü kompleks modeli, tez çalışması boyunca QM/MM hesapları için kullanılmıştır. Üçlü kompleks TbpA'daki Lys359 kalıntısının işlevi, izole hTf'nin, üçlü kompleksin ve Lys359Ala, Lys359Arg ile Lys359Asp mutant modellerinin Fe³⁺ bağlanma enerjileri ONIOM QM/MM hesaplamalarıyla incelenmiştir. Aynı şekilde, üçlü komplekste hTf'deki Lys534-Arg632- Asp634 kalıntılarının rolü Lys534Ala, Arg632Ala ve Asp634Ala mutant modellerinin Fe³⁺ bağlanma enerjilerinin QM/MM hesaplamaları ile değerlendirilmiştir. Ayrıca Lys534 (hTf) ve Lys359 (TbpA) kalıntılarının etkisini görmek amacıyla bu kalıntıların farklı protonasyon durumları ile elde edilen yapılardaki Fe³⁺ bağlanma enerjileri QM/MM hesaplamaları ile incelenmiştir. Elde edilen sonuçlar, Lys359'dan gerçekleşen proton transferinin, Tyr517–Fe³⁺ koordinasyonunun bozulmasına yol açarak demirin bakteriyel sisteme transferini kolaylaştırdığını göstermiştir. Bu mekanizma doğal bağ orbitali (NBO) analizi ile doğrulanmıştır. Bu bulgular, N. meningitidis'in demir kazanımına ilişkin yeni moleküler düzeyde bilgiler sunmakta ve Lys359'u kovalent inhibitör tasarımı için potansiyel bir hedef olarak tanımlayarak meningokokal enfeksiyonlara karşı yeni terapötiklerin geliştirilmesine yol göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Transferrins are iron-binding glycoproteins responsible for transporting Fe3+ in vertebrate blood. Neisseria meningitidis, a Gram-negative pathogen causing meningitis, relies on iron for survival and acquires it from human transferrin (hTf) using two surface proteins, TbpA and TbpB. These proteins interact with hTf to form a ternary TbpA–TbpB–hTf complex, enabling iron capture from the host. The absence of an experimental crystal structure for this complex has hindered computational studies, a detailed understanding of Fe3+ dissociation, and designing efficient therapeutics. Therefore, our research group constructed and validated the first computational model of the ternary complex to fulfill this gap. This equilibriated model of TbpA-TbpB-hTf ternary complex was used throughout the thesis study. The role of Lys359 residue in TbpA of ternary complex was investigated through ONIOM QM/MM calculations by evaluating the Fe³⁺ binding energies of isolated hTf, the ternary complex, and the Lys359Ala, Lys359Arg, and Lys359Asp mutant models. Similarly, the roles of Lys534–Arg632–Asp634 residues in hTf of ternary complex were examined via QM/MM calculations by assessing the Fe³⁺ binding energies of the Lys534Ala, Arg632Ala, and Asp634Ala mutant models. In addition, to evaluate the effects of Lys534 (hTf) and Lys359 (TbpA) residues, QM/MM calculations were performed by assessing the Fe³⁺ binding energies of structures obtained with different protonation states of these residues. The results showed that proton transfer from Lys359 leads to disruption of the Tyr517–Fe³⁺ coordination, thereby facilitating iron transfer to the bacterial system. This mechanism was confirmed by natural bond orbital (NBO) analysis. These findings provide new molecular-level insights into iron acquisition by N. meningitidis and identify Lys359 as a potential target for covalent inhibitor design, guiding the development of novel therapeutics against meningococcal infections.
Benzer Tezler
- İnsan serum transferin (hTF) ve bağlanma proteinlerinden (TbpA, TbpB) oluşan üçlü kompleksin hesaplamalı yapısı
Comptutational structure of the triple complex formed by human serun transferrin (hTF) and its binding proteins (TbpA, TbpB)
GİZEM NUR DURAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
KimyaMarmara ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SAFİYE ERDEM
DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET ÖZBİL
- Aile hekimliği asistanlarının meningokok enfeksiyonu ve aşıları hakkında bilgi düzeyleri ve tutumlarının eğitim öncesi ve sonrası karşılaştırılması
Comparison of knowledge levels and attitudes of family medicine assistants about meningococcal infection and vaccines before and after education
ABDULKADİR TANRIKULU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Aile HekimliğiSağlık Bilimleri ÜniversitesiAile Hekimliği Ana Bilim Dalı
UZMAN MERTHAN TUNAY
UZMAN HALİL VOLKAN TEKAYAK
- HAuCl4 ve Crocus sativus'tan green-sentez yoluyla altın nanopartiküllerin eldesi: karakterizasyonu, potansiyel antimikrobiyal ve antioksidan etkileri
Obtaining of gold nanoparticles from HAuCl4 and Crocus sativus by green-synthesis: characterization, potential antimicrobial and antioxidant effects
HATİCE KÜBRA BEKİROĞLU
- Yenidoğan dışı menenjit şüpheli hastalarda bakteriyel menenjit etkenlerinin klasik ve moleküler yöntemlerle araştırılması
Investigation of bacterial meningitis agents from patients with suspicion of non-neonatal menengitis by conventional and moleculer methods
MEHMET YARPUZLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
MikrobiyolojiMersin ÜniversitesiTıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÖNÜL ASLAN
- Çocukluk çağı menenjitlerinde kontrol lomber ponksiyonun gerekliliği
Başlık çevirisi yok
HASAN ARİF İSTANBULLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1997
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSelçuk ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HALUK YAVUZ