BMP-1 inhibisyonunun metastatik meme kanserinde tek başına ve doksorubisin ile birlikte EMT belirteçleri ve kemokin salınımı üzerine etkilerinin belirlenmesi
Determination of the effects of BMP-1 inhibition, alone and in combination with doxorubicin, on EMT markers and chemokin release in metastatic breast cancer
- Tez No: 1003404
- Danışmanlar: PROF. DR. NURAY ERİN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: BMP-1, doksorubisin, meme kanseri, TWIST-1, vimentin, MIP-2, BMP-1, doxorubicin, breast cancer, TWIST-1, vimentin, MIP-2
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Üçlü negatif meme kanseri (TNBC), yüksek proliferasyon kapasitesi ve agresif metastatik özellikleri nedeniyle sıklıkla epitelyal-mezenkimal dönüşüm (EMT) aracılığıyla doksorubisine (DOX) direnç geliştirmektedir. Kemik morfogenetik protein-1'in (BMP-1) Transforme edici büyüme faktörü- β (TGF-β) aktivasyonu üzerinden EMT'yi tetiklediği; vimentin ve TWIST-1 ekspresyonunu artırarak hücrelerarası bağlantı ve polarite kaybına yol açtığı gösterilmiştir. EMT ayrıca tümör mikroçevresinde inflamasyonu düzenleyerek Makrofaj Inflamatuar Protein-2 (MIP-2) gibi kemokinlerin salınımını artırmakta ve tedavi direncine katkıda bulunmaktadır. Pegile lipozomal doksorubisin (PLD) bazı avantajlar sunsa da, BMP-1 inhibisyonu ile kombinasyonunun EMT aracılı direnç mekanizmalarını daha etkili baskılayabileceği öngörülmektedir. Bu çalışmada, BMP-1 inhibitörü UK-383367'nin tek başına ve DOX ile kombinasyon halinde uzun süreli uygulanmasının EMT ve immün yanıt üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Yöntem: Balb/c kökenli 4T1 meme kanseri hücrelerinin metastatik alt grupları (4TBM, 4TLM) ile insan meme kanseri hücre hatları (MDA-MB-231, MCF-7) kullanılmıştır. Hücreler UK-383367 ile tek başına veya DOX ile kombinasyon halinde uzun süreli tedaviye tabi tutulmuştur. EMT belirteçleri (vimentin, TWIST-1), kemokin salınımı (MIP-2) ve hücre proliferasyonu (WST-8) analiz edilmiştir. Bulgular: DOX, metastatik 4T1 hücrelerinde vimentin ve TWIST-1 ekspresyonunu artırmıştır. UK-383367 EMT belirteçlerini azaltmıştır. Kombinasyon tedavisi mezenkimal fenotipi baskılamış, özellikle MIP-2 düzeylerini belirgin şekilde düşürmüş ve proliferasyonu tekli tedavilere kıyasla daha güçlü inhibe etmiştir. Sonuç: UK-383367 ve DOX kombinasyonu, EMT aracılı direnç mekanizmalarını ve inflamatuar yanıtı baskılayarak TNBC'de umut verici bir kombine tedavi stratejisi sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Aim: Triple-negative breast cancer (TNBC) frequently develops resistance to doxorubicin (DOX) due to its high proliferative capacity and aggressive metastatic behavior, largely mediated by epithelial–mesenchymal transition (EMT). Bone morphogenetic protein-1 (BMP-1) has been shown to promote EMT through activation of transforming growth factor-β (TGF-β), increasing the expression of vimentin and TWIST-1, and leading to loss of cell–cell adhesion and polarity. EMT also modulates the tumor microenvironment by enhancing the secretion of pro-inflammatory chemokines such as macrophage inflammatory protein-2 (MIP-2), thereby contributing to therapeutic resistance. Although pegylated liposomal doxorubicin (PLD) provides certain pharmacokinetic advantages, its combination with BMP-1 inhibition may more effectively suppress EMT-mediated resistance mechanisms. This study aimed to investigate the effects of long-term treatment with the BMP-1 inhibitor UK-383367, alone and in combination with DOX, on EMT and immune response. Methods: Metastatic sublines (4TBM, 4TLM) derived from Balb/c-origin 4T1 murine breast cancer cells, as well as human breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and MCF-7), were used. Cells were subjected to long-term treatment with UK-383367 alone or in combination with DOX. EMT markers (vimentin, TWIST-1), chemokine secretion (MIP-2), and cell proliferation (WST-8 assay) were analyzed. Results: DOX treatment increased vimentin and TWIST-1 expression in metastatic 4T1 cells. UK-383367 reduced EMT marker expression. Combination therapy significantly suppressed the mesenchymal phenotype, markedly decreased MIP-2 levels, and inhibited proliferation more effectively than monotherapies. Conclusion: The combination of UK-383367 and DOX suppresses EMT-mediated resistance mechanisms and inflammatory responses, suggesting a promising combinatorial therapeutic strategy for TNBC.
Benzer Tezler
- BMP1 Enzim ve ALK-1/-2 reseptör varyantlarının aterosklerozlu erkek hastalarda HDL VE Apoprotein AI düzeyleri ile etkileşimi
The interaction, BMP1 enzyme and receptor variants of ALK-1/-2 that between HDL and apoprotein AI levels in male patients with atherosclerosis
AYŞEGÜL BAŞAK TEKER
Doktora
Türkçe
2012
Moleküler Tıpİstanbul ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HÜLYA YILMAZ AYDOĞAN
- Hipokampal metaplastisite regülasyonunda PTEN etkisinin araştırılması
Investigation of the effect PTEN in the regulation of hippocampal metaplasticity
HATİCE SARAY
- Konjenital septal defektlerin onarımına yönelik perikard bazlı rejeneratif kardiyak yamaların doku mühendisliği yöntemi ile geliştirilmesi
Development of pericardium based regenerative cardiac patches by tissue engineering approach to repair congenital septal defects
ŞÜKRÜ ÖZTÜRK
Doktora
Türkçe
2021
BiyomühendislikHacettepe ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEZBAN ULUBAYRAM
- Effect of human cancellous bone graft soluble molecules onto differentiated human adipose derived mesenchymal stem cells towards osteogenic lineages
İnsan süngerimsi kemik dokudaki çözünür moleküllerin yağ doku kaynaklı mezenkimal kök hücreler üzerindeki kemiğe farklılaşma etkisi
AYŞEGÜL ATASOY ZEYBEK
Doktora
İngilizce
2017
GenetikYeditepe ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GAMZE TORUN KÖSE
- Gestasyonel diabetes mellitus hastalarında Gremlin-1, BMP-4 parametrelerinin incelenmesi
Investigation of Gremlin-1, BMP-4 parameters in gestational diabetes mellitus patients
YEŞİM ŞALCIOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyokimyaRecep Tayyip Erdoğan ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MEDENİ ARPA