Consequences of KIF13A and SLC49A3 variants in Brown-Vialetto-Van Laere Syndrome using patient-derived iPSCs and motor neurons
KIF13A ve SLC49A3 varyantlarının Brown-Vialetto-Van Laere Sendromundaki sonuçları hasta kaynaklı iPSC'ler ve motor nöronlarda
- Tez No: 1004359
- Danışmanlar: ASSOC. PROF. DR. ATAY VURAL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Nöroloji, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Nörobilim Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Motor nöron hastalıkları (MND'ler), üst ve/veya alt motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize edilen, klinik ve genetik açıdan heterojen bir nörodejeneratif hastalık grubunu oluşturur. Bu dejenerasyon, amyotrofik lateral skleroz (ALS) örneğinde olduğu gibi, kas zayıflığına, felce ve erken ölüme yol açar. Brown–Vialetto–Van Laere (BVVL) sendromu, çocuklukta başlayan nadir bir motor nöron hastalığıdır ve vakaların yaklaşık yarısında riboflavin taşıyıcı genleri SLC52A2 ve SLC52A3'teki mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada, riboflavin taşıyıcı genlerinde mutasyon taşımayan bir BVVL sendromlu aile tanımladık. Tüm ekzom dizileme (WES) analizi iki yeni aday varyant ortaya koydu: (1) homozigot tek nükleotid değişimi KIF13A (p.Glu1656Lys) geninde ve (2) heterozigot ekzon bağışçı (splice donor) mutasyonu SLC49A3 geninde — daha önce OMIM ile ilişkilendirilmemiş bir çözücü taşıyıcı gen. Fonksiyonel sonuçlarını incelemek için, hastadan türetilmiş indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden (iPSC) motor nöronlar elde ettik ve moleküler, hücresel ve transkriptomik analizler gerçekleştirdik. HEK293T ve SH-SY5Y hücrelerinde ve hastadan türetilmiş motor nöronlarda yapılan aşırı ekspreyon deneyleri, vahşi tip KIF13A'nın öncelikle dendritlerde lokalize olduğunu, ancak mutant varyantın dendritik seçiciliğinin azaldığını gösterdi. Fonksiyonel olarak, hastadan türetilmiş motor nöronlar nörit uzaması, aksonel uzama ve akson dallanmasında anlamlı azalma gösterdi. Transkriptomik profilleme ayrıca gelişimsel transkripsiyon faktörlerinde yukarı yönlü, aksonogenez, presinaptik farklılaşma ve akson kılavuzluğu ile ilişkili genlerde ise aşağı yönlü bir düzenleme olduğunu ortaya koydu; bu da motor nöron olgunlaşmasının tamamlanmadığına işaret etmektedir. Sonuç olarak, bu bulgular BVVL sendromunda nöronal olgunlaşma ve aksonel uzama kusurlarını göstermekte olup, riboflavin taşıyıcı eksikliğinin ötesinde yeni mekanistik içgörüler sağlamaktadır.
Özet (Çeviri)
Motor neuron diseases (MNDs) constitute a clinically and genetically heterogeneous group of neurodegenerative disorders, characterized by the progressive degeneration of upper and/or lower motor neurons. This degeneration results in muscle weakness, paralysis, and premature death, as exemplified by amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Brown–Vialetto–Van Laere (BVVL) syndrome is a rare childhood-onset motor neuron disorder and around half of the cases have been attributed to mutations in the riboflavin transporter genes SLC52A2 and SLC52A3. In the present study, we identified a family with BVVL syndrome negative for mutations in the riboflavin transporters. WES analysis revealed two novel candidate variants: 1) a homozygous single-nucleotide substitution in KIF13A (p. Glu1656Lys) and a heterozygous splice donor mutation in SLC49A3, a solute carrier gene with no prior OMIM association. To investigate their functional consequences, we generated patient-derived motor neurons from induced pluripotent stem cells (iPSCs) and performed molecular, cellular, and transcriptomic analyses. Overexpression assays in HEK293T and SH-SY5Y cells, as well as patient-derived motor neurons, revealed that wild-type KIF13A preferentially localized to dendrites, whereas the mutant variant exhibited reduced dendritic selectivity. Functionally, patient-derived motor neurons displayed significant reductions in neurite outgrowth, axonal elongation, and axonal branching. Transcriptomic profiling further demonstrated upregulation of developmental transcription factors and downregulation of genes involved in axonogenesis, presynaptic differentiation, and axon guidance, consistent with incomplete motor neuron maturation. Together, these results indicate defects in neuronal maturation and axonal elongation in BVVL, providing new mechanistic insights beyond riboflavin transporter deficiency.
Benzer Tezler
- Consequences of site-directed mutations in the helicase domains of the cockayne syndrome group B gene
Başlık çevirisi yok
MELTEM MÜFTÜOĞLU
Doktora
Türkçe
2001
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
DR. VİLHELM A. BOHR
PROF.DR. NAZMİ ÖZER
- Consequences of thermal treatments in flowing ammonia on the surface characteristics of graphene aerogel
Başlık çevirisi yok
FULYA ERDEM
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Kimya MühendisliğiKoç ÜniversitesiKimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ALPER UZUN
DOÇ. DR. UĞUR ÜNAL
- Consequences of conceptualizing the political as a friend - enemy distinction and the possibility of another definition of the political
Siyaseti dost- düşman ayrımı olarak kavramsallaştırmanın sonuçları ve politikanın başka bir tanımının olasılığı
MELİS SOLAKOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Felsefeİstanbul Bilgi ÜniversitesiKarşılaştırmalı Edebiyat Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FERDA KESKİN
- Consequences of federalism in post-conflict state building: Comparison of Somalia and Ethiopia cases
Çatışma sonrası devlet inşasında federalizmin sonuçları: Somali ve Etiyopya vakalarının karşılaştırılması
IMAN AHMED FARAH
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Siyasal Bilimlerİstanbul Aydın ÜniversitesiSiyaset Bilimi ve Uluslararası İlişkiler Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET TURAN ÇAĞLAR
- Consequences of climate change and gender vulnerability: Case study in Somalia
İklim değişikliği ve cinsiyet kırılganlığının üzerindeki etkisi: Somali'de örnek çalışma
NASRA NOAH
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Sosyal HizmetAnkara Sosyal Bilimler ÜniversitesiAfet ve İnsani Yardım Yönetimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ASLI AKAY