Antidiyabetik etkili ilaç adayı tw68'in faredeki subakut ve subkronik toksisitesi ve kriptokrom geni üzerindeki etkisi
Subacute and subchronic toxicity of the antidiabetic drug candidate tw68 in mice and its effect on the cryptochrome gene
- Tez No: 1005392
- Danışmanlar: PROF. DR. ALPER OKYAR, DOÇ. DR. ALİ CİHAN TAŞKIN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmakoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Doğan, A.Ş. (2026). Antidiyabetik Etkili İlaç Adayı TW68'in Faredeki Subakut ve Subkronik Toksisitesi ve Kriptokrom Geni Üzerindeki Etkisi. İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmakoloji ABD. Doktora Tezi. İstanbul. Tip 2 diyabet (T2DM), insülin direnci ve β-hücre disfonksiyonuna bağlı gelişen kronik hiperglisemi ve dislipidemi ile karakterize bir hastalıktır. Sirkadiyen saat proteinleri olan kriptokromlar (CRY1/CRY2), glukoneogenez ve glukoz homeostazının sirkadiyen düzenlenmesinde rol oynamaktadır. Bu çalışmada, CRY1/2'yi stabilize eden ve T2DM tedavisi için potansiyel ilaç adayı TW68 molekülünün farelerde subakut ve subkronik toksisite profili incelenmiştir. Ek olarak, TW68'in karaciğerde CRY1 protein düzeyi ile glukoneogenezle ilişkili genlerin ekspresyon düzeyleri üzerindeki etkileri ve molekülün farmakokinetik özelliklerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Deneyler süresince vücut ağırlığı, vücut sıcaklığı, klinik-davranış bulguları gözlemlenmiş, hematolojik ve biyokimyasal parametreler analiz edilmiş, karaciğer ve böbrek dokularında histopatolojik incelemeler gerçekleştirilmiştir. Subkronik uygulama sonrasında karaciğerde CRY1 proteini düzeyi Western blot ile belirlenmiş, glukoneogenez ile ilişkili Pck1 ile Cry1, Cry2 ve Dbp genlerinin mRNA ekspresyon düzeyleri kantitatif PCR (RT-qPCR) yöntemi ile analiz edilmiştir. Farmakokinetik çalışmalarda TW68'in plazma ve doku konsantrasyonları, sıvı kromatografisi-kütle spektrometresi (LC–MS/MS) yöntemi ile belirlenmiştir. İntravenöz ve oral uygulama sonrası elde edilen konsantrasyon–zaman verileri kullanılarak mutlak biyoyararlanım hesaplanmıştır. TW68 subakut ve subkronik uygulama süresince iyi tolere edilmiş ve toksisiteye işaret eden bir bulgu saptanmamıştır. Subkronik uygulama sonrası karaciğerde CRY1 proteini seviyesi artmış ve glukoneojenik genlerin ekspresyonu baskılanmıştır. Farmakokinetik değerlendirmeler, TW68'in yüksek oral biyoyararlanım sergilediğini ve beyin dokusuna geçebildiğini göstermiştir.Bu çalışma, TW68'in güvenlilik ve farmakokinetik özellikleri ile CRY aracılı glukoneogenez düzenlenmesine uyumlu moleküler etkilerini birlikte ortaya koymaktadır. Bu sonuçlar TW68'in özellikle T2DM 'de terapötik potansiyel taşıyan bir molekül olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Doğan, A.Ş. (2026). Subacute and Subchronic Toxicity of the Antidiabetic Drug Candidate TW68 in Mice and Its Effect on the Cryptochrome Gene. Istanbul University Institute of Health Sciences, Department of Pharmacology. PhD Thesis. İstanbul. Type 2 diabetes (T2DM) is a disease characterized by chronic hyperglycemia and dyslipidemia associated with insulin resistance and β-cell dysfunction. Circadian clock proteins cryptochromes (CRY1/CRY2) play a role in the circadian regulation of gluconeogenesis and glucose homeostasis. This study aimed to determine the subacute and subchronic toxicity of TW68 stabilizes CRY1/2 and is a therapeutic potential of T2DM in mice. The effects of the molecule on CRY1 protein levels in the liver and the expression levels of genes related to gluconeogenesis and its pharmacokinetics was investigated. Throughout the experiments, body weight, body temperature and clinical-behavioral findings were observed, hematological and biochemical parameters were analyzed. Histopathological examinations were performed on liver and kidney. Following subchronic administration, the CRY1 protein level in the liver determined by Western blot and the mRNA expression levels of the Pck1 associated with gluconeogenesis and the Cry1, Cry2, and Dbp genes were analyzed using real-time PCR (RT-qPCR). In pharmacokinetic studies, plasma and tissue concentrations of TW68 were determined using liquid chromatography-mass spectrometry (LC–MS/MS). Pharmacokinetic parameters and absolute bioavailability were calculated. TW68 was well tolerated during subacute and subchronic administration, and no findings indicative of toxicity. Following subchronic administration, CRY1 protein levels in the liver increased and the expression of gluconeogenic genes was suppressed. TW68 exhibited high oral bioavailability and crossed the blood-brain barrier. This study demonstrates TW68's safety and pharmacokinetic properties, along with its molecular effects consistent with CRY-mediated gluconeogenesis regulation. These results indicate that TW68 is a candidate drug treatment of T2DM.
Benzer Tezler
- Linagliptinin prostat kanseri hücre hattı DU145 üzerindeki etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of linagliptin on prostate cancer cell line DU145
KÜBRA KAYAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
Farmasötik ToksikolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İLKER ATEŞ
- Türk halk ilaçlarının C.elegans ömür uzunluğu üzerine etkisinin araştırılması
Investigation of the effects of Turkish folk medicine on C.elegans lifespan
NURİ ERGEN
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
BiyoteknolojiAnkara ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ARZU ATALAY
- Ejder meyvesinin (Hylocereus türleri) biyokimyasal karakterizasyonu ve antikanserojenik özelliklerinin araştırılması
Biochemical characterization and anti-cancerogenic properties of dragon fruit (Hylocereus species)
NURAY BAKAL
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyokimyaSelçuk ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERDAR KARAKURT
- Isolation of potential drug candidate molecules from rumex acetosella L. and in silico, in vitro researches on those molecules
Rumex acetosella L. bitkisinden potansiyel ilaç adayı moleküllerin izolasyou ve moleküller üzerinde in siliko, in vitro araştırmalar
NADİRE ÖZENVER
Doktora
İngilizce
2018
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmakognozi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. LÜTFİYE ÖMÜR DEMİREZER
- Studying the anti-cancer potential of an anti-diabetic small molecule inhibitor SR-18292 in prostate cancer cell models
Diyabet karşıtı etkisi bilinen SR-18292 küçük molekülün kanser karşıtı etkisinin prostat kanseri hücre modellerinde araştırılması
RABİA ERDOĞDU
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Tıbbi Biyolojiİstanbul Medeniyet ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ÜMMÜHAN DEMİR