Filamin-A inhibitörlerinin multipl skleroz fare modelinde koruyucu ve tedavi edici etkisinin incelenmesi
Investigation of the protective and therapeutic effects of Filamin-A inhibitors in a multiple sclerosis mouse model
- Tez No: 1008838
- Danışmanlar: DOÇ. DR. MEHMET FATİH YETKİN
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Tıbbi Biyoloji, Nöroloji, Allergy and Immunology, Medical Biology, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Filamin-A, Simuflam, multipl skleroz, deneysel otoimmün ensefalomiyelit, T hücreleri, Filamin-A, Simuflam, multiple sclerosis, experimental autoimmune encephalomyelitis, T cells
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Erciyes Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Nöroloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Multipl skleroz (MS), demiyelinizasyon, inflamasyon ve aksonal dejenerasyonla seyreden kronik, otoimmün kökenli bir merkezi sinir sistemi hastalığıdır. Güncel hastalık modifiye edici tedaviler inflamatuvar aktiviteyi azaltmakta ancak remiyelinizasyonun desteklenmesi ve nörodejenerasyonun önlenmesinde yetersiz kalmaktadır. Hücre iskeletinin önemli bir bileşeni olan Filamin-A (FLNA), immün hücrelerin adezyonu, migrasyonu ve sinyal iletiminde görev alan bir aktin-bağlayıcı proteindir. Bu çalışmada, FLNA inhibitörü Simuflam (PTI-125)'in deneysel otoimmün ensefalomiyelit (DOE) fare modelinde koruyucu ve tedavi edici etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmada 42 adet C57BL/6 erkek fare kullanılmıştır. Fareler naif ve DOE olmak üzere iki ana gruba; her biri de kontrol ve Simuflam uygulanan alt gruplara ayrılmıştır. DOE modeli MOG35–55 peptidi ile indüklenmiştir. Simuflam 10 mg/kg dozunda intraperitonal olarak profilaktik ve tedavi protokollerine göre uygulanmıştır. Klinik skorlar günlük olarak kaydedilmiş, deney sonunda dalak, lenf nodu, beyin ve omurilik dokularından izole edilen lenfositlerde T hücre alt tipleri, FOXP3⁺ regülatör T hücre oranları ve sitokin profili (IL-2, IL-17A, IL-22, IFN-γ, GM-CSF, TNF-α) flow sitometri yöntemiyle analiz edilmiştir. Veriler istatistiksel olarak One-Way ANOVA ve Student t-testi ile değerlendirilmiş, p<0,05 anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular: DOE grubunda Simuflam uygulaması klinik skor artışını kısmen sınırlamış ancak istatistiksel anlamlılık göstermemiştir (p>0,05). Naif farelerde PTI-125 uygulaması sonrasında CD4⁺ T hücrelerinde azalma, IL-17A düzeylerinde ise artış saptanmıştır (p<0,05). DOE grubunda Simuflam tedavisi, dalakta CD4⁺ ve CD8⁺ T hücre oranlarını artırmış, lenf nodlarında ise azaltmıştır (p<0,05). FOXP3⁺ regülatör T hücre oranında dalakta artış eğilimi, lenf nodlarında azalma gözlenmiştir. Sitokin analizlerinde IL-2, IL-22 ve GM-CSF düzeylerinde artış saptanmıştır. Sonuç: FLNA inhibitörü Simuflam'ın, DOE modelinde immün hücre yanıtı üzerinde düzenleyici etkiler oluşturduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar, FLNA'nın nöroinflamatuvar süreçlerde potansiyel bir terapötik hedef olabileceğini düşündürmektedir. Ancak ilacın etkinliğini doğrulamak ve mekanizmalarını aydınlatmak amacıyla daha geniş örneklemli deneysel ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
Özet (Çeviri)
Aim: Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease of the central nervous system characterized by inflammation, demyelination, and axonal degeneration. Although disease-modifying therapies (DMTs) reduce relapse frequency and inflammatory activity, they remain insufficient to prevent progressive neurodegeneration. Filamin-A (FLNA), a key cytoskeletal protein, plays a critical role in maintaining cellular architecture, adhesion, and signal transduction in immune cells. Simuflam (PTI-125) is a small-molecule FLNA inhibitor that stabilizes the protein's abnormal conformation and has shown anti-inflammatory and neuroprotective effects in previous models. This study aimed to evaluate the protective and therapeutic effects of Simuflam in an experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mouse model of MS. Materials and Methods: Forty-two male C57BL/6 mice were divided into naïve and EAE groups, each subdivided into control and Simuflam-treated subgroups. The EAE model was induced by immunization with MOG35-55 peptide. Simuflam (10 mg/kg) was administered intraperitoneally as both a prophylactic and therapeutic regimen. Clinical scores were monitored daily. At the end of the experiment, spleen, lymph node, and central nervous system tissues were harvested for flow-cytometric analysis of T-cell subsets, FOXP3⁺ regulatory T cells, and cytokine profiles (IL-2, IL-17A, IL-22, IFN-γ, GM-CSF, TNF-α). Statistical analyses were performed using one-way ANOVA and Student's t-test, with p < 0.05 considered significant. Results: Simuflam treatment partially limited clinical score progression in EAE mice, although the difference was not statistically significant (p > 0.05). In naïve mice, Simuflam administration led to a reduction in CD4⁺ T-cell frequency and a significant increase in IL-17A expression (p < 0.05). In EAE mice, Simuflam increased CD4⁺ and CD8⁺ T-cell ratios in the spleen but reduced them in lymph nodes (p < 0.05). FOXP3⁺ regulatory T-cell frequency showed an increasing trend in the spleen but a decrease in lymph nodes. Cytokine analyses revealed elevated IL-2, IL-22, and GM-CSF levels in treated groups. Conclusion: The findings indicate that FLNA inhibition by Simuflam exerts immunomodulatory effects on T-cell responses in the EAE model. These results suggest that FLNA may represent a novel therapeutic target in neuroinflammatory disorders such as MS. Further experimental and translational studies are warranted to elucidate its mechanisms of action and clinical potential.
Benzer Tezler
- AISI 316L boyama kazanlarındaki çukurcuk korozyonunun SO4-- ve NO3--inhibitörleri ile önlenmesi
Inhibition of pitting corrosion of AISI 316L dyeing vessels by SO4--and NO3-ions
ŞEYDA KARADİREK
- Akromegali hastalığı ile filamin-A ve beta-arrestin gen polimorfizmleri arasındaki ilişkinin araştırılması
Investigation of relationship of filamin-A and beta-arrestin gene polymorphisms with acromegaly disease
AYŞE SEDA AKDEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Tıbbi Biyolojiİstanbul ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MELEK ÖZTÜRK SEZGİN
- Kolon kanseri hastalarında MACC1, FİLAMİN A ve FBXW7 genlerinin ekspresyon seviyelerinin incelenmesi
Examination of the expression levels of MACC1, FİLAMİN a and FBXW7 genes in colon cancer patients
FUNDA YEŞİLKAYA
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Onkolojiİstanbul ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HAYRİYE ARZU ERGEN
- Filamin proteinlerinin hücrelerdeki işlevlerinin araştırılması
Investigation of filamin protein functions in cells
REZA SALIMI
- Differential expression of proteins in active and inactive phases of Behçet's syndrome
Behçet sendromunun aktif ve inaktif fazlarında farklı protein ekspresyonları
KIYMET ASLI KİREÇTEPE AYDIN
Doktora
İngilizce
2019
Tıbbi Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI