Geri Dön

Cyclodextrin-functional nanofibers as hormone delivery systems

Siklodekstrin fonksiyonlu nanoliflerin hormon salım sistemleri olarak kullanımları

PDF İndir

  1. Tez No: 1011442
  2. Yazar: MOHAMAD YAMEN KET
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. FUAT TOPUZ
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Kimya Mühendisliği, Kimya, Polimer Bilim ve Teknolojisi, Chemical Engineering, Chemistry, Polymer Science and Technology
  6. Anahtar Kelimeler: Aureobasidium pullulans, Cinsiyet hormonları, Elektroeğirme yöntemi, Hidroksipropil-β-siklodekstrin, Kontrollü teslimat, Selüloz asetat, Siklodekstrinler, Üreme hormonları, İlaç dağıtım sistemleri, Aureobasidium pullulans, Sex hormones, Electrospinning method, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Controlled delivery, Cellulose acetate, Cyclodextrins, Reproductive hormones, Drug delivery systems
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Kimya Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Bu tez, hormon salım sistemlerinde kullanılmak üzere siklodekstrin (CD)-fonksiyonelleştirilmiş polimer nanoliflerinin geliştirilmesine odaklanmaktadır. Özellikle, hidrofilik ve hidrofobik polimerlerin rasyonel seçimi, hormonların farklı konsantrasyonlarda entegrasyonu ve CD'lerin dahil edilmesinin ilaç yükleme kapasitesi, stabilite ve salım kinetikleri üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Çalışma, hormon yüklü nanoliflerin salım davranışını inceleyerek, hızlı ve sürdürülebilir salım profillerinin elde edilmesini amaçlamaktadır. Pullulan ve jelatin gibi hidrofilik polimerler, hızlı çözünme özellikleri sayesinde hızlı ilaç salınımı sağlarken, hidrofobik selüloz asetat (CA) polimeri, uzun süreli ilaç salımını teşvik etmek için kullanılmıştır. Her formülasyonda, CD'lerin entegrasyonu, hormonların çözünürlük ve stabilitesini artırmak ve aynı zamanda nanolif yapıların içindeki salım profillerini modüle etmek için kullanılmıştır. Progesteron (P4), estradiol (E2) ve estriol (E3) gibi hormonların oral yolla uygulanması, bu hormonların çeşitli fizyolojik süreçlerde kritik düzenleyici işlevler üstlenmeleri nedeniyle klinik açıdan büyük önem taşımaktadır. Bu steroidal hormonlar, vücutta üretilebilmelerine rağmen, genellikle klinik ortamlarda, vücutta doğal hormon üretimindeki dalgalanmalara, eksikliklere veya işlev bozukluklarına bağlı olarak dış kaynaklardan takviye edilmektedirler. P4, adet döngüsünü düzenlemede, gebeliği sürdürmede ve embriyo gelişimini desteklemede kritik bir hormondur. Başlangıçta korpus luteum tarafından ve gebelik sırasında daha sonra plasenta tarafından salgılanır. P4, endometriyumu embriyo implantasyonu için hazırlar ve erken gebeliği sürdürür. Ancak, progesteron düzeyleri luteal faz hataları, anovülasyon veya peri- ve postmenopozal kadınlarda hormon replasman tedavisi (HRT) sırasında yetersiz olabilir. P4 takviyesi, yardımcı üreme teknolojileri (ART), luteal faz desteği ve endometrial hiperplazi gibi durumların tedavisinde önemlidir. E2, en güçlü doğal östrojen olup, üreme sağlığı, kemik yoğunluğunun korunması, kardiyovasküler koruma ve nöroproteksiyon için gereklidir. E2 seviyeleri menopoz sırasında belirgin şekilde azalır, bu da sıcak basmaları, ruh hali değişimleri ve osteoporoz riski gibi semptomlara yol açar. Klinik olarak, E2 menopozdaki kadınlarda HRT, hipogonadizm tedavisi ve ovariyumların cerrahi olarak çıkarılması ya da diğer tıbbi durumlar sonrasında östrojen eksikliklerinin yönetilmesinde kullanılır. E3, E2'den daha zayıf bir östrojen olarak kabul edilse de, gebelik sırasında önemli bir rol oynar ve güvenli kullanım profili nedeniyle terapötik potansiyeli giderek daha fazla tanınmaktadır. E3, genellikle güçlü östrojenlere tolerans gösteremeyen kadınlarda HRT'de kullanılır. Dokuya seçici etkinlik gösterir ve endometrial veya meme dokusunu uyarma riski daha düşüktür, bu da onu uzun süreli kullanım için daha güvenli bir alternatif yapmaktadır. Vücudun bu hormonları sentezleme yeteneği olmasına rağmen, dışarıdan takviye genellikle fizyolojik seviyeleri restore etmek, hormonla ilişkili hastalıkları yönetmek veya yaşa bağlı ya da hastalıkla ilgili endojen üretim düşüşünü telafi etmek için gereklidir. Bu kapsamda, hormonlar oral tablet veya kapsül olarak alındığında, genellikle karaciğerde önemli bir ilk geçiş metabolizmasından geçerler, bu da biyoyararlanımlarını önemli ölçüde azaltır. Dolayısıyla miktar olarak vücutta istenilen miktarın üstünde alınırlar ve dolayısyla alınan fazla ilaçlar vücutta yan etkilere neden olabilmektedirler. Bu doğrultuda tez, CD-fonksiyonelleştirilmiş nanoliflerin kullanımıyla söz konusu zorluklara çözüm üretmeyi hedeflemekte olup, bu yaklaşım hormon salımıyla ilgili engellerin aşılmasına yönelik yenilikçi bir yöntem sunmaktadır. CD'lerin suda çözünmeyen ilaç molekülleriyle inklüzyon kompleksleri oluşturma yeteneği ve elektroeğirme yöntemiyle nanometre kalınlığında ilaç taşıyıcı yapıların üretilebilmesi sayesinde, kontrollü ve ayarlanabilir dozlarda ilaç salımı sağlayan sistemler geliştirilmiştir. Hidrofilik ve hidrofobik polimerlerin tek bir sistemde entegrasyonu, kişiselleştirilmiş ve verimli oral hormon terapisi için potansiyeli artırmaktadır. Tez, elektroeğirme yönteminin temelleri ve hormon taşıma sistemlerinde elektrospun liflerin kullanımı üzerine bir giriş ile başlamaktadır. Ardından, hormon yüklü, CD-fonksiyonelleştirilmiş polimer liflerinin elektroeğirme süreci ve hormon taşıma sistemlerindeki potansiyelleri incelenmektedir. Bunu takiben, kullanılan malzemeler ve gerçekleştirilen deneyler hakkında detaylı bilgi veren deneysel bir bölüm yer almaktadır. Dördüncü bölümde, seçilen hormonların—P4, E2 ve E3—hidrofilik pullulan bazlı liflerden kapsülasyonu ve salım davranışı araştırılmaktadır. Bu hidrofobik yapıdaki hormonlar, suda düşük çözünürlükleri nedeniyle önce CD'lerle kompleksleştirilmiş ve ardından hidrofilik polimer matrisiyle uyumlarını artırmak için pullulan çözeltileriyle karıştırılmıştır. Elektroeğirme parametrelerinin—polimer konsantrasyonu, akış hızı, voltaj ve iğne-collector mesafesi—optimizasyonu, düzgün, topaksız liflerin elde edilmesi için dikkatlice yapılmıştır. Lif morfolojisi, optik mikroskop ve taramalı elektron mikroskobu (SEM) kullanılarak incelenmiş ve sürekli, düzgün liflerin başarıyla oluşturulduğu ve gözle görülür agregalar veya kristalin hormon kalıntılarının olmadığı doğrulanmıştır. Hormon–CD komplekslerinin lif oluşumunu olumsuz yönde etkilemediği ve polimer matrisiyle iyi uyum gösterdiği gözlemlenmiştir. FTIR analizi, P4, E2 ve E3'ün liflerdeki başarılı kapsülasyonunu, karakteristik hormon piklerini tespit ederek doğrulamıştır. TGA sonuçları, kapsüle edilmiş hormonların termal stabilitesinin arttığını, ham ilaçlar ve CD kompleksleriyle karşılaştırıldığında daha yüksek bozulma sıcaklıkları gösterdiğini kanıtlamıştır. İn vitro salım çalışmaları, pullulan bazlı sistemlerin ilaç salım kinetiklerini değerlendirmek amacıyla sıvı ortamda gerçekleştirilmiştir. Pullulanın hidrofilik doğası, liflerin simüle tükürük ile temas ettiğinde hızlı bir şekilde dağılmasını sağlamış ve kapsüle edilmiş hormonların anında salımını tetiklemiştir. Bu hızlı salım profili, mukozal membranlar üzerinden hızlı emilim istenen sublingual veya bukkal uygulamalar için özellikle değerlidir. Veriler, hormon salımının dakikalar içinde sağlandığını ve bu sistemlerin hızlı etki başlangıcı gerektiren uygulamalar için ideal olduğunu doğrulamıştır. Sonraki bölümde, kontrollü hormon salımı sağlamak amacıyla sandviç yapıdaki çok katmanlı lifler üretilmiştir. Bu sistem, dış katmanlar olarak hidrofobik CA ve iç çekirdek katman olarak biyouyumlu, hidrofilik jelatin kullanılmıştır. İç jelatin katmanı, hormon–CD komplekslerini içerirken, CA katmanları, salım hızını modüle etmek için difüzyon engelleri olarak işlev görmüştür. Bu çok katmanlı yapının üretimi, sıralı bir elektrospinning işlemi ile gerçekleştirilmiştir. Her katman, homojenlik ve tekrarlanabilirlik sağlamak için kontrollü kalınlık dikkate alınarak yapılmıştır. Optik mikroskopi, her katmanın lif yapısını incelemek için kullanılmış ve FTIR analizi, hormonların farklı konsantrasyonlarda kapsüllenmesini doğrulamıştır. Salım çalışmaları, jelatin katmanın hidrasyon sonrası ilk salım fazını kolaylaştırdığını ve ardından çevredeki CA katmanlarından daha yavaş bir hormon difüzyonu sağladığını göstermiştir. CA'nın hidrofobikliği, suyun penetrasyonunu etkili bir şekilde yavaşlatmış ve böylece hormon difüzyon hızını azaltmıştır. Pullulan lifleri ve çok katmanlı jelatin-CA sistemleri arasındaki karşılaştırmalı analiz, materyal seçimi ve mimari tasarım yoluyla salım kinetiklerini hassas bir şekilde özelleştirme kapasitesini ortaya koymuştur. Pullulan sistemi, hızlı çözünen uygulamalar için ideal olarak onaylanmış, çok katmanlı yapı ise sürdürülebilir salım için umut verici bir strateji sunmuştur. Sonuç olarak, bu bölümler, polimer bilimi, ilaç taşıma mekanizmaları ve nanoteknolojinin stratejik entegrasyonunu, ileri düzey hormon taşıma sistemlerinin geliştirilmesinde vurgulamaktadır. FTIR, TGA ve SEM ile doğrulanan etkili kapsülasyon ve iyileştirilmiş stabilite ve kontrollü salım profilleri, CD-fonksiyonelleştirilmiş nanoliflerin hem hızlı hem de sürdürülebilir hormon terapisi için potansiyelini göstermektedir. Bu çalışma, oral veya transmukozal hormon taşıma için esnek bir platform sunarak, gelecekteki translasyonel çalışmalar ve klinik uygulamalar için temel oluşturmaktadır.

Özet (Çeviri)

This thesis focuses on the development of cyclodextrin (CD)-functionalized polymer nanofibers for use in hormone delivery systems. Particular emphasis is placed on the rational selection of hydrophilic and hydrophobic polymers, the incorporation of hormones at varying concentrations, and the role of CD inclusion in modulating drug loading capacity, drug stability, and release kinetics. The study evaluates the release behavior of hormone-loaded nanofibers, with the aim of achieving both rapid and sustained release profiles. Hydrophilic polymers such as pullulan and gelatin are utilized to achieve rapid drug release via fast-disintegrating fibers, while hydrophobic cellulose acetate (CA) is employed to promote sustained drug release. In each formulation, the incorporation of CDs enhances the solubility and stability of the hormones, while simultaneously modulating their release profiles from the nanofibrous structures. Hormone delivery, especially oral administration of hormones such as progesterone (P4), estradiol (E2), and estriol (E3), presents significant therapeutic importance due to their central roles in regulating a wide range of physiological processes. These steroidal hormones, although endogenously produced, are frequently supplemented from external sources in clinical settings due to fluctuations, deficiencies, or dysfunctions in the body's natural hormone production. Their inclusion in this study is based on both their clinical relevance and their physicochemical challenges, such as poor aqueous solubility and instability, which complicate conventional oral delivery. P4 is a crucial hormone involved in regulating the menstrual cycle, maintaining pregnancy, and supporting embryogenesis. It is primarily secreted by the corpus luteum and later by the placenta during pregnancy. P4 prepares the endometrium for embryo implantation and sustains early pregnancy. However, progesterone levels may be insufficient due to luteal phase defects, anovulation, or during hormone replacement therapy (HRT) for peri- and postmenopausal women. Supplementation of P4 is essential in assisted reproductive technologies (ART), luteal phase support, and the treatment of conditions such as endometrial hyperplasia. E2, the most potent naturally occurring estrogen, is essential for reproductive health, maintaining bone density, cardiovascular protection, and neuroprotection. E2 levels significantly decline during menopause, leading to symptoms such as hot flashes, mood swings, and an increased risk of osteoporosis. Clinically, E2 is used in HRT for menopausal women, treatment of hypogonadism, and managing estrogen deficiencies following surgical removal of ovaries or other medical conditions. E3, while considered a weaker estrogen than E2, plays a vital role during pregnancy and is gaining recognition for its therapeutic potential due to its favorable safety profile. E3 is commonly used in HRT, particularly in women who cannot tolerate stronger estrogens. It exhibits tissue-selective activity with a lower risk of stimulating endometrial or breast tissue, making it a safer alternative for long-term use. Despite the body's inherent ability to synthesize these hormones, external supplementation is often required to restore physiological levels, manage hormone-related disorders, or compensate for age- or disease-related decline in endogenous production. Additionally, when hormones are administered orally, they often undergo significant first-pass metabolism in the liver, drastically reducing their bioavailability. The result is not only lower systemic levels but also greater interindividual variability in response and increased metabolic byproducts, which can lead to side effects. This thesis addresses these challenges by exploiting CD-functionalized nanofibers, which represent a novel approach to overcoming these obstacles. By combining the unique inclusion-complex-forming ability of CDs with the versatility of electrospinning, this work pioneers the development of advanced nanofiber systems capable of tailoring release profiles for both rapid and sustained delivery. The incorporation of hydrophilic and hydrophobic polymers in a single system further enhances the potential for personalized and efficient oral hormone therapy. The thesis begins by introducing the fundamentals of electrospinning and its application in fabricating electrospun fibers for oral drug delivery. It then examines the electrospinning process of hormone-loaded, CD-functionalized polymer fibers and their potential in hormone delivery systems. This is followed by an experimental section that provides a detailed overview of the materials used and the conducted experiments. The fourth chapter presents an investigation into the encapsulation and release behavior of the selected hormones— P4, E2, and E3—from hydrophilic electrospun pullulan-based fibers. These hormones, due to their hydrophobicity and poor aqueous solubility, were first complexed with CDs to improve their compatibility with the hydrophilic polymer matrix. The resulting inclusion complexes (ICs) were then incorporated into pullulan solutions and processed via electrospinning. Optimization of electrospinning parameters—such as polymer concentration, flow rate, voltage, and tip-to-collector distance—was carefully performed to obtain uniform, bead-free fibers. Fiber morphology was examined using optical microscopy and scanning electron microscopy (SEM), both of which confirmed the successful formation of continuous, smooth fibers with nanometer-scale diameters and no visible aggregates or crystalline hormone residues. The incorporation of hormone–CD complexes did not negatively affect fiber formation, indicating good compatibility between the drug complexes and the polymer matrix. FTIR analysis confirmed the successful encapsulation of P4, E2, and E3 within the fibers by identifying characteristic hormone peaks. TGA results demonstrated enhanced thermal stability of the encapsulated hormones, evidenced by higher decomposition temperatures compared to raw drugs and CD complexes. In vitro release studies were carried out in aqueous media to evaluate the drug release kinetics of the pullulan-based systems. The hydrophilic nature of pullulan enabled rapid fiber disintegration upon contact with simulated saliva, resulting in an immediate burst release of the encapsulated hormones. This fast-release profile is particularly valuable for buccal or sublingual administration, where rapid absorption through the mucosal membranes is desired. The data confirmed that hormone release was achieved within minutes, making these systems ideal for applications requiring quick onset of action, such as hormone deficiency crises or short-term therapeutic interventions. In the subsequent chapter, the thesis explores a more complex nanofiber design involving multilayered fibers with a sandwich structure to achieve controlled hormone release. This system consisted of hydrophobic CA as the outer layers and gelatin, a hydrophilic, biocompatible polymer, as the inner core layer. The inner gelatin layer contained the hormone–CD complexes, while the CA layers served as diffusion barriers to modulate the release rate. The fabrication of this multilayered structure was achieved through a sequential electrospinning process. Each layer was deposited with controlled thickness and alignment to ensure homogeneity and reproducibilityOptical microscopy was used to examine the fiber structure of each layer, while FTIR analysis verified the encapsulation of hormones at varying concentrations. Release studies demonstrated that the gelatin core facilitated an initial release phase upon hydration, followed by a more gradual hormone diffusion through the surrounding CA layers. The hydrophobicity of CA effectively slowed down water penetration, thereby reducing the rate of hormone diffusion. Comparative analysis between the pullulan fibers and the multilayered gelatin-CA systems highlighted the capacity to precisely tailor release kinetics through material selection and architectural design. The pullulan system was confirmed to be ideal for fast-dissolving applications, while the multilayered structure offered a promising strategy for sustained delivery. In conclusion, these chapters highlight the strategic integration of polymer science, drug delivery mechanisms, and nanotechnology in the development of advanced hormone delivery systems. The effective encapsulation, validated through FTIR, TGA, and SEM, along with the improved stability and controlled release profiles, demonstrates the potential of CD-functionalized electrospun nanofibers for both rapid and sustained hormone therapy. This work presents a flexible platform for oral or transmucosal hormone delivery, laying the groundwork for future translational studies and clinical applications.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    374381

    Cyclodextrin functionalized nanofibers via electrospinning

    Elektroeğirme ile siklodekstrin fonksiyonlu nanolifler

    ASLI ÇELEBİOĞLU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    Mühendislik Bilimleriİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    DOÇ. DR. TAMER UYAR

  2. Tez No

    377433

    Self-assembled peptide nanostructures as a versatile tool for fabrication of nanostructured materials

    Kendiliğinden düzenlenen peptit nanoyapıların nanomalzeme üretiminde çok yönlü kullanılması

    RUSLAN GARİFULLİN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Kimyaİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    DOÇ. DR. MUSTAFA ÖZGÜR GÜLER

  3. Tez No

    451167

    Bioinspired materials for regenerative medicine and drug delivery applications

    Biyoesinlenilmiş malzemelerin rejeneratif tıp ve ilaç taşınımı alanlarında uygulamaları

    SEREN HAMSICI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2016

    Biyoteknolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    YRD. DOÇ. DR. AYŞE BEGÜM TEKİNAY

  4. Tez No

    367511

    Development of multifunctional nanofibrous materials via electrospinning

    Elektroeğirme yöntemi ile çok fonksiyonlu nanoliflerden oluşan malzemelerin geliştirilmesi

    FATMA KAYACI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    Metalurji Mühendisliğiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    DOÇ. DR. TAMER UYAR

  5. Tez No

    967859

    Reduction of volatile organic compounds in wood plastic composites using functionalized halloysite nanotubes

    Fonksiyonlandırılmış halloysit nanotüp kullanılarak odun plastik kompozitlerdeki uçucu organik bileşiklerin azaltılması

    GİZEM KURTULMUŞ

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2025

    Çevre MühendisliğiSabancı Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YUSUF ZİYA MENCELOĞLU

Geri Dön