Geri Dön

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde tümör hipoksisinin immünoterapiye yanıttaki rolü

The role of tumor hypoxia in response to immunotherapy in nonsmall cell lung cancer

PDF İndir

  1. Tez No: 1012747
  2. Yazar: LİDYA ADEN ÇAĞLAR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SERKAN ÇELİK
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Onkoloji, Oncology
  6. Anahtar Kelimeler: küçük hücreli dışı akciğer kanseri, immün kontrol noktası inhibitörleri, tümör hipoksisi, non-small cell lung cancer, immune checkpoint inhibitors, tumor hypoxia
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Genel Dahiliye Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Giriş: Akciğer kanseri Türkiye'de ve dünya genelinde kanserle ilişkili mortalite ve morbidite nedenleri arasında ilk sırada yer almaya devam etmektedir. Tüm akciğer kanseri vakalarının %85'ini oluşturan küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), gerek sahip olduğu heterojen yapısı gerekse ileri evrede tanı alma eğilimi nedeniyle günümüz onkoloji pratiğinde klinik yönetim açısından en zorlayıcı malignitelerden biri olarak yerini almaktadır. Son on yılda, hedefe yönelik tedaviler ve immün kontrol noktası inhibitörleri (ICI), metastatik KHDAK'ta sağ kalımı arttırdı; yine de birçok hastada İCİ tedavilerine yanıt olmamaktadır. Kompleks tümör mikroçevresindeki (TMÇ) en belirgin karakteristiklerinden biri olan tümör hipoksisi, kontrolsüz hücre proliferasyonu ve yetersiz anjiyogenez sonucu ortaya çıkan bir oksijen yetersizliği durumudur. Bu durum, Hipoksi ile İndüklenebilir Faktör- 1α ve 2α (HIF‑1α ve HIF‑2α) transkripsiyon faktörlerini aktive etmekte, bu da tümörün metabolik adaptasyonunu sağlarken aynı zamanda immüniteden kaçışı da tetiklemektedir. Amaç: Çalışmanın temel amacı, KHDAK tanısı ile immünoterapi alan hastaların tanı anındaki tümör dokusundaki hipoksi düzeyinin HIF‑1α ve HIF‑2α biyobelirteçleri ile immün kontrol noktası inhibitörlerine verilen objektif yanıt oranları (ORR) korelasyonunu belirlemek. Aynı zamanda hastaların progresyonsuz sağ kalım (PFS) ve genel sağ kalım (OS) süreleri üzerindeki prognostik değerini analiz etmektir. En önemlisi de immünoterapiye dirençli hasta grubunda hipoksiyi potansiyel bir prediktif biyobelirteç olarak tanımlayarak, gelecekteki kombinasyon tedavileri için bir temel oluşturmaktır. Hasta Seçimi ve Yöntem: Çalışmaya 2018-2025 yılları arasında Tıbbi Onkoloji kliniğinde Metastatik/Lokal İleri KHDAK ile takip edilen ve en az 3 kür ICI almış olan 46 hasta dahil edildi. Dahil edilme kriterleri, ICI öncesi 9. TNM evrelemesine göre, metastatik veya lokal ileri KHDAK tanısı olan, tedavi öncesi tümör dokusu arşivde bulunan, 18 yaşında büyük olması ve düzenli takiplerinin yapılmış olması hastalar olmuştur. Dışlama kriterleri ise, KHAK veya başka bir histolojik tanıya sahip olanlar, immnoterapi almamış metastatik akciğer kanseri hastaları, 3 kürden az tedavi alabilmiş, immünoterapi öncesi tümör bloklarına ulaşılamayan ya da bloklarında yeterli canlı tümör dokusu bulunmayan ve yanıt değerlendirilmesi yapılamamış olan hastalar dışlanmıştır. Tümör hipoksisi, arşivlenmiş tümör parafin bloklarından HIF‑1α ve HIF‑2α boyamaları yapılmış Çalışmada, FFPE bloklardan alınan 4–5 µm kalınlığındaki kesitlerde Ventana BenchMark Ultra tam otomatik cihazı ile İHK boyama gerçekleştirilmiştir; HIF-1α için (1:100 dilüsyon, 120 dk) OptiView, HIF-2α için (1:1000 dilüsyon, 30 dk) ise UltraView kitleri kullanılarak antijen geri kazanımı ve sinyal tespiti sağlanmıştır. H skorlaması ile bu boyama yoğunluğu ve yaygınlığı semi-kantitatif olarak değerlendirilmiş ve hastaların tedavi sonrası çekilen FDG-PET/BT görüntülemelerindeki tedavi yanıtları RECIST 1.1/ PERCIST kriterlerine göre değerlendirilmiştir.Elde edilen verilerin istatistiksel analizi IBM SPSS 25.0 yazılımı ile yapılmış; kategorik veriler sayı ve yüzde, sürekli veriler ise dağılıma göre ortalama ± standart sapma (SS) veya medyan (min–maks) olarak sunulmuştur. Sağkalım analizlerinde Kaplan–Meier yöntemi, gruplar arası karşılaştırmada Log-Rank testi kullanılırken; klinikopatolojik özellikler ve RECIST 1.1 yanıtları ile HIF ekspresyonu arasındaki ilişkiler Fisher'ın kesin testi ile değerlendirilmiştir. Sağkalımı etkileyen bağımsız prognostik faktörleri belirlemek amacıyla tek ve çok değişkenli Cox regresyon analizi uygulanmış, sonuçlar Hazard Ratio (HR) ve %95 güven aralığı ile verilmiş ve p < 0,05 değeri anlamlılık sınırı olarak kabul edilmiştir. Bulgular: HIF-1α ekspresyonu 47 olguda, HIF-2α ekspresyonu 43 olguda değerlendirildi. HIF-1α ve HIF-2α pozitifliği ile immünoterapiye erken dönem radyolojik yanıt arasında anlamlı ilişki saptanmadı (sırasıyla p=0,534 ve p=0,747) ve iki belirteç arasında korelasyon izlenmedi (Spearman r=0,036; p=0,817). Klinikopatolojik değişken analizinde HIF-2α pozitifliği erkek cinsiyetle ilişkili bulundu (p=0,002); HIF-1α pozitifliği skuamöz hücreli karsinomda adenokarsinoma göre daha yüksek saptandı (p=0,029) ve sigara öyküsü varlığında sınırda anlamlı bir eğilim gösterdi (p=0,05). PD-L1 ≥%50 grubunda HIF-1α pozitifliği daha düşük olup PD-L1 ile HIF-1α arasında anlamlı ilişki izlendi (p=0,036); PD-L1 ile HIF-2α arasında anlamlı ilişki saptanmadı (p=0,480). Kaplan–Meier analizlerinde genel kohortta HIF-1α veya HIF-2α pozitifliğine göre PFS/OS açısından anlamlı fark gözlenmedi; ancak SCC alt grubunda HIF-1α pozitifliği daha kötü OS ile ilişkili bulundu (p=0,011) ve daha kısa PFS yönünde anlamlılığa yakın eğilim gösterdi (p=0,058). Cox regresyon analizinde PFS için PD-L1 düzeyi çok değişkenli modelde bağımsız belirleyici olarak kaldı (HR=0,981; %95 GA: 0,965–0,997; p=0,021), HIF-1α ve HIF-2α H-skorları ise PFS/OS açısından bağımsız prognostik/prediktif değer göstermedi. Tartışma: Akciğer kanseri, kansere bağlı mortalitenin en önemli nedenlerinden olup olguların çoğunluğunu KHDAK oluşturur. İmmünoterapi KHDAK'de ilk basamak yaklaşımların temel bileşeni haline gelmesine rağmen primer yanıtsızlık ve edinilmiş direnç klinik olarak sürmektedir; PD-L1 rutinde en sık kullanılan prediktif biyobelirteç olsa da biyolojik ve analitik heterojenite nedeniyle tek başına yetersiz kalabilmektedir. Bu retrospektif gerçek yaşam kohortunda (n=47; HIF-2α değerlendirilebilen n=43), tanı anı FFPE dokuda HIF-1α ve HIF-2α ekspresyonunun ICI yanıtı (RECIST 1.1/PERCIST), PFS ve OS ile ilişkisi incelendi. HIF-1α ve HIF-2α ekspresyonu ile erken dönem radyolojik yanıt ve PFS arasında anlamlı ilişki saptanmazken, HIF-1α pozitifliği OS'de kısalma yönünde sınırda anlamlı bir eğilim gösterdi; özellikle SCC alt grubunda HIF-1α pozitif olgularda PFS ve OS'nin belirgin daha kısa olması, histolojiye özgü biyolojik farklılıkları düşündürdü. Çok değişkenli analizlerde PFS'yi öngörmede tek bağımsız belirtecin PD-L1 düzeyi olması ve kohortumuzda yüksek PD-L1 ile düşük HIF-1α ekspresyonunun birlikte izlenmesi, hipoksi belirteçlerinin etkisinin bağlama bağımlı olabileceğini ve PD-L1'in hipoksiden bağımsız alternatif yolaklarla da sürdürülebileceğini destekler. HIF-2α için anlamlı fark saptanmaması; sınırlı örneklem/olay sayısı, intratümöral heterojenite ve stromal/immün boyanmanın tümör hücresi sinyalini maskeleyebilmesi gibi İHK temelli ölçüm kısıtlılıkları ile açıklanabilir. Sonuç olarak, HIF-1α/HIF-2α tek başına güçlü bir prediktif belirteç gibi görünmemekle birlikte, hipoksi biyolojisinin klinik çıktılara katkısının daha doğru yakalanabilmesi için daha geniş serilerde, lokalizasyon ve heterojeniteyi dikkate alan kantitatif skorlama ve çok-parametreli modellerle doğrulayıcı çalışmalara ihtiyaç vardır. Sonuç: KHDAK tedavisi, immünoterapötik ajanların kullanımıyla yeni bir döneme girmiştir; ancak yanıtı öngörebilecek güvenilir biyobelirteç eksikliği klinik yönetimde engel olmaya devam etmektedir. Verilerimiz, hipoksinin tümör biyolojisindeki çok yönlü doğasını ve TMÇ ile karmaşık etkileşimini doğrulamakta, hipoksinin tümör evrimi ve tedavi yanıtında merkezi rolünü vurgulamaktadır. Bu alandaki araştırmalar, immünoterapi temelli yeni tedaviler için geniş ve gelecek vaat eden bir perspektif sunmaktadır.

Özet (Çeviri)

Background: Lung cancer continues to be the leading cause of cancer-related mortality and morbidity both in Türkiye and globally. Non-small cell lung cancer (NSCLC), which accounts for 85% of all cases, remains one of the most challenging malignancies in contemporary oncological practice due to its inherent heterogeneity and a persistent trend toward late-stage diagnosis. Although the advent of targeted therapies and immune checkpoint inhibitors (ICIs) over the last decade has significantly improved survival outcomes in metastatic NSCLC, a substantial proportion of patients exhibit primary or acquired resistance. The lack of“gold standard”predictive biomarkers for ICI response continues to pose a significant hurdle in therapeutic decision-making. Tumor hypoxia, a hallmark of the complex tumor microenvironment (TME), results from rapid cell proliferation and aberrant angiogenesis. This hypoxic state activates Hypoxia-Inducible Factors 1α and 2α HIF 1α and HIF 2α) which facilitate metabolic adaptation while simultaneously triggering immune evasion. Objective: The primary objective of this study is to determine the correlation between tumor hypoxia levels (evaluated via HIF 1α and HIF 2α biomarkers at diagnosis) and objective response rates (ORR) to ICIs in patients with NSCLC. Furthermore, the study analyzes the prognostic significance of these markers regarding progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Ultimately, this research aims to define hypoxia as a potential predictive biomarker in ICI-resistant populations to establish a rationale for future combination therapies. Patients and Methods: The study included 43 patients with metastatic or locally advanced NSCLC followed at the Medical Oncology clinic between 2018 and 2025 who received at least three cycles of ICI. Inclusion criteria were: diagnosis of metastatic or locally advanced NSCLC (staged according to the 9th TNM edition) prior to ICI therapy, availability of pre-treatment archival tumor tissue, age > 18 years, and consistent follow-up. Exclusion criteria included: SCLC or other histological diagnoses, no prior ICI therapy, inaccessible or insufficient viable tissue in tumor blocks, and patients receiving <3 cycles of treatment without a valid response evaluation. Tumor hypoxia was assessed by immunohistochemical staining for HIF-1α and HIF-2α performed on archived formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor blocks.In this study, immunohistochemistry was carried out on 4–5 µm-thick sections obtained from FFPE blocks using the Ventana BenchMark Ultra fully automated platform. For HIF-1α, the OptiView detection system was used (1:100 dilution, 120 minutes), whereas for HIF-2α, the UltraView detection system was applied (1:1000 dilution, 30 minutes), enabling antigen retrieval and signal detection. Staining extent and intensity were semiquantitatively evaluated using H-score methodology. Post-treatment response was assessed on follow-up FDG PET/CT imaging according to RECIST 1.1 and/or PERCIST criteria.Statistical analyses were performed using IBM SPSS Statistics version 25.0. Categorical variables were presented as numbers and percentages, and continuous variables were summarized as mean ± standard deviation (SD) or median (min–max), as appropriate. Survival outcomes were analyzed using the Kaplan–Meier method, with between-group comparisons performed using the log-rank test. Associations between clinicopathological variables and RECIST 1.1 response categories with HIF expression status were evaluated using Fisher's exact test. To identify independent prognostic factors affecting survival, univariable and multivariable Cox proportional hazards regression analyses were conducted; results were reported as hazard ratios (HRs) with 95% confidence intervals (CIs), and a two-sided p value < 0.05 was considered statistically significant. Results: HIF-1α expression was evaluable in 47 patients and HIF-2α in 43. Neither HIF-1α nor HIF-2α positivity was associated with early radiologic response to immunotherapy (p=0.534 and p=0.747, respectively), and no correlation was observed between the two markers (Spearman r=0.036, p=0.817). In clinicopathological analyses, HIF-2α positivity was significantly associated with male sex (p=0.002). HIF-1α positivity was more frequent in squamous cell carcinoma than in adenocarcinoma (p=0.029) and showed a borderline association with smoking history (p=0.05). High PD-L1 expression (≥50%) was associated with lower HIF-1α positivity (p=0.036), whereas PD-L1 was not associated with HIF-2α (p=0.480). In Kaplan–Meier analyses, HIF-1α and HIF-2α status did not significantly stratify PFS or OS in the overall cohort; however, in the SCC subgroup HIF-1α positivity was associated with worse OS (p=0.011) with a trend toward shorter PFS (p=0.058). In Cox regression, PD-L1 level remained an independent factor for PFS in multivariable analysis (HR=0.981, 95% CI 0.965–0.997; p=0.021), while HIF-1α and HIF-2α H-scores were not independent predictors of PFS or OS. Discussion: Lung cancer remains the leading cause of cancer-related mortality worldwide, and NSCLC accounts for the majority of cases. Although immune checkpoint inhibitors (ICIs) have become a cornerstone of first-line treatment, primary non-response and acquired resistance remain clinically relevant; PD-L1 is the most widely used predictive biomarker in routine practice, yet its performance is limited by biological and analytical heterogeneity. In this retrospective real-world cohort (n=47; evaluable HIF-2α n=43), baseline tumor hypoxia was assessed on archived FFPE tissue using immunohistochemical HIF-1α and HIF-2α expression, and its association with post-treatment response (RECIST 1.1/PERCIST), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS) was examined. Neither HIF-1α nor HIF-2α expression was associated with early radiologic response or PFS; however, HIF-1α positivity showed a near-significant trend toward shorter OS, and the effect appeared more pronounced within the squamous cell carcinoma subgroup, suggesting histology-dependent biology. In multivariable models, PD-L1 emerged as the only independent predictor of PFS, while the observed co-occurrence of high PD-L1 with low HIF-1α expression supports the notion that hypoxia markers may act as context-dependent modulators and that PD-L1 can be maintained through hypoxia-independent pathways. The lack of a significant signal for HIF-2α may reflect limited statistical power, intratumoral heterogeneity, and IHC-related measurement challenges, including stromal/immune staining that can obscure tumor-cell signal. Overall, our findings do not support HIF-1α/HIF-2α as standalone predictive biomarkers for ICI response in this cohort, but they underscore the need for larger validation studies incorporating quantitative, localization-aware scoring and multiparametric models that better capture the complexity of hypoxia–immunity interactions. Conclusion: Although ICIs have initiated a new era in NSCLC management, the absence of reliable predictive biomarkers remains a critical barrier in clinical practice. Our findings corroborate the multifactorial nature of hypoxia and its complex interplay within the TME. Hypoxia remains a central element in tumor evolution and therapeutic response, offering a promising perspective for the development of novel immunotherapy-based combination modalities.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    304471

    Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) FDG, PET-BT tümör hacimlerinin SUV değerine dayalı olarak hesaplanması: BT ve patolojik tümör hacimleri ile karşılaştırmalı örnekleme çalışması

    Definition of tumor volumes based on FDG, PET-CT, based on SUV values in non-small cell lung cancer: Comperative sampling study of CT and pathological volumes

    ÇAĞIN ÇİL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2011

    Fizik ve Fizik MühendisliğiDokuz Eylül Üniversitesi

    Medikal Fizik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BERNA POLACK

  2. Tez No

    775249

    Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde, vinorelbinin m2 makrofajları modüle etme ve tümör progresyon genlerinin ekspresyon seviyesi üzerindeki etkisi

    The effect of vinorelbine on modulating M2 macrophages and expression level of tumor progression genes in non-small cell lung cancer

    AHMED FARIS SAAD AL-OMAR

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    OnkolojiEge Üniversitesi

    Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AYŞE CANER

  3. Tez No

    930069

    Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde Capsaicin/Cisplatin kombinasyonun İn Vitro ve İn Vivo zenogref tümör modeli üzerine etkileri

    Effect of Cisplatin/Capsaicin combination in non-small cell lung cancer In Vitro and In Vivo xenograft model

    TÜLAY MUTLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    Histoloji ve EmbriyolojiBursa Uludağ Üniversitesi

    Veterinerlik Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SABİRE GÜLER

  4. Tez No

    124341

    Evre I küçük hücreli dışı akciğer kanserinde tümör dokusuna natural killer hücre infiltrasyonunun prognoza etkisi

    The effect of natural killer cell infiltration on prognosis in stage I non small cell lung carcinoma

    ŞULE KARADAYI

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2003

    Göğüs Kalp ve Damar CerrahisiAnkara Üniversitesi

    Göğüs Cerrahisi Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. MURAT AKAL

  5. Tez No

    601121

    Kötü prognostik faktörlere sahip lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (khdak) palyasyonun sağlanmasında 10 x 3 gy radyoterapi şemasında tümör volüm değişikliklerinin retrospektif olarak değerlendirilmesi

    Retrospectively analysis of tumor volume changes with 10x3 gy radiotherapy schema in providing palliation of patients with poor prognostic factors in locally advanced stage or metastatic nsclc

    EVRİM DUMAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2011

    OnkolojiAkdeniz Üniversitesi

    Radyoloji Onkolojisi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MELEK NUR YAVUZ

Geri Dön