PPAR-gama agonisti pioglitazonun sıçanlarda morfin analjezisi ve toleransına etkilerinin endoplazmik retikulum stres ve apoptozis yolağı üzerinden araştırılması
Investigation of the effects of the PPAR-gamma agonist pioglitazone on morphine analgesia and tolerance in rats through endoplasmic reticulum stress and apoptotic pathways
- Tez No: 1015711
- Danışmanlar: PROF. DR. ERCAN ÖZDEMİR
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Fizyoloji, Physiology
- Anahtar Kelimeler: Apoptozis, Endoplazmik retikulum stresi, Pioglitazon, İnflamasyon, Apoptosis, Endoplasmic reticulum stress, Pioglitazone, Inflammation
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sivas Cumhuriyet Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Fizyoloji (tıp) Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Fizyoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Morfin, orta ve şiddetli ağrının tedavisinde yaygın olarak kullanılan güçlü bir opioid analjeziktir. Ancak tekrarlayan kullanım sonucunda gelişen tolerans, morfinin klinik etkinliğini sınırlayan önemli bir sorundur. Morfin toleransının gelişiminde reseptör düzeyindeki değişikliklerin yanı sıra nöroinflamasyon, endoplazmik retikulum stresi ve apoptozis gibi hücresel mekanizmaların da rol oynadığı bilinmektedir. Pioglitazon ise peroksizom proliferatör aktive reseptör-gama (PPAR-γ) agonisti olup antiinflamatuvar, nöroprotektif ve antiapoptotik etkileri ile dikkat çekmektedir. Bu çalışmada, pioglitazonun sıçanlarda morfin analjezisi ve morfin toleransı üzerindeki etkilerinin endoplazmik retikulum stresi, inflamasyon ve apoptozis yolakları üzerinden araştırılması amaçlandı. Çalışmada, 4 aylık, 230–250 gram ağırlığında toplam 42 erkek Wistar Albino sıçan kullanıldı. Hayvanlar rastgele her grupta 7 sıçan olacak şekilde kontrol, morfin, pioglitazon, morfin+pioglitazon, morfin toleransı ve morfin toleransı+pioglitazon olmak üzere 6 gruba ayrıldı. Morfinin analjezik etkisi ve tolerans gelişimi tail flick ve hot plate testleri ile değerlendirildi. Deney süreci sonunda dorsal kök ganglionu (DKG) dokuları alınarak endoplazmik retikulum stresi belirteçleri olan ATF-6 (Activating Transcription Factor 6), GRP-78 (Glucose-Regulated Protein 78) ve CHOP (C/EBP Homologous Protein) ; inflamatuvar belirteçler olan TNF-α (Tümör Nekrozis Faktör-alfa) ve IL-1β (İnterlökin-1 beta); apoptotik belirteçler olan Bax (Bcl-2-associated X protein) ve Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) düzeyleri biyokimyasal yöntemlerle incelendi. Ayrıca ATF-6, GRP-78, CHOP ve cleaved caspase-3 protein ekspresyonları Western blot yöntemiyle değerlendirildi. Bulgular, akut morfin uygulamasının hem tail flick hem de hot plate testlerinde analjezik yanıtı anlamlı şekilde artırdığını, kronik morfin uygulamasının ise bu yanıtı azaltarak morfin toleransı oluşturduğunu gösterdi. Pioglitazonun tek başına anlamlı bir analjezik etkisi olmadığı, ancak morfin ile birlikte uygulandığında morfinin antinosiseptif etkisini artırdığı saptandı. Morfin toleransı gelişen grupta pioglitazon uygulaması hem tail flick hem de hot plate testlerinde analjezik yanıtı anlamlı biçimde düzeltti. Moleküler incelemelerde morfin toleransı grubunda DKG (Dorsal Root Ganglion) dokusunda ATF-6, GRP-78, CHOP, TNF-α, IL-1β ve Bax düzeylerinin arttığı; Bcl-2 düzeyinin azaldığı ve cleaved caspase-3 ekspresyonunun yükseldiği belirlendi. Pioglitazon uygulaması ise bu değişiklikleri tersine çevirerek endoplazmik retikulum stresini, inflamatuvar yanıtı ve apoptotik aktiviteyi azalttı. Sonuç olarak bu çalışma, pioglitazonun morfin toleransını azaltıcı ve morfin analjezisini destekleyici etkiler gösterebildiğini ortaya koymuştur. Bu etkilerin, dorsal kök ganglionunda endoplazmik retikulum stresinin baskılanması, inflamatuvar sitokin yanıtının azaltılması ve apoptotik yolakların düzenlenmesi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Pioglitazon, morfin toleransının önlenmesi veya hafifletilmesine yönelik mekanizma temelli yardımcı bir tedavi yaklaşımı olarak umut verici görünmektedir.
Özet (Çeviri)
Morphine is a potent opioid analgesic widely used in the treatment of moderate to severe pain. However, tolerance developing after repeated administration reduces its analgesic efficacy and constitutes a major limitation in clinical practice. In addition to receptor-level alterations, cellular mechanisms such as neuroinflammation, endoplasmic reticulum stress, and apoptosis are thought to contribute to the development of tolerance. Pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-γ) agonist, has attracted attention because of its anti-inflammatory, neuroprotective, and antiapoptotic effects. This study aimed to investigate the effects of pioglitazone on morphine analgesia and tolerance in rats through endoplasmic reticulum stress, inflammation, and apoptotic pathways. A total of 42 male Wistar Albino rats, aged 4 months and weighing 230–250 g, were used in the study. The animals were randomly divided into six groups: control, pioglitazone, morphine, morphine+pioglitazone, tolerance, and tolerance+pioglitazone. The analgesic effect of morphine and the development of tolerance were evaluated using tail flick and hot plate tests. At the end of the experiment, dorsal root ganglion tissues were collected, and the levels of the endoplasmic reticulum stress markers ATF-6 (Activating Transcription Factor 6), GRP-78 (Glucose-Regulated Protein 78), and CHOP (C/EBP Homologous Protein); the inflammatory markers TNF-α (Tümör Nekrozis Faktör-alfa) and IL-1β (İnterlökin-1 beta); and the apoptotic markers Bax (Bcl-2-associated X protein) and Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) were analyzed biochemically. In addition, the protein expressions of ATF-6, GRP-78, CHOP, and cleaved caspase-3 were assessed by Western blot analysis. The findings showed that acute morphine administration significantly increased the analgesic response, whereas chronic morphine administration led to a reduction in this effect, indicating the development of tolerance. Pioglitazone alone did not produce a marked analgesic effect, but when administered together with morphine, it enhanced the antinociceptive effect of morphine. In the tolerance group, pioglitazone significantly improved the analgesic response in both tail flick and hot plate tests. At the molecular level, the tolerance group showed increased levels of ATF-6, GRP-78, CHOP, TNF-α, IL-1β, and Bax in dorsal root ganglion tissue, along with decreased Bcl-2 levels and increased cleaved caspase-3 expression. Pioglitazone administration reversed these alterations and reduced endoplasmic reticulum stress, inflammatory response, and apoptotic activity. In conclusion, pioglitazone was found to exert tolerance-reducing and morphine analgesia-supporting effects. These effects may be associated with suppression of endoplasmic reticulum stress, attenuation of inflammatory cytokine response, and regulation of apoptotic pathways in the dorsal root ganglion. Pioglitazone may therefore represent a promising mechanism-based adjunctive therapeutic approach for preventing or alleviating opioid tolerance.
Benzer Tezler
- PPAR- alfa agonisti fenofibrat ve PPAR-gama agonisti pioglitazonun ratlarda oluşturulan perisilikon kapsül yapısı üzerine etkileri
Effects of the PPAR-alpha agonist fenofibrate and the PPAR-gamma agonist pioglitazone on perisilicone capsul structure formed in rats
GAMZE KARAGÖZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Plastik ve Rekonstrüktif CerrahiSağlık Bilimleri ÜniversitesiPlastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SİNAN ÖKSÜZ
- PPAR gama agonisti kullanan hastalarda tedaviye SGLT2 inhibitörü eklenmesi hipervolemiyi engeller mi?
Does adding SGLT2 inhibitor to treatment preventhypervolemia in patients using PPAR gamma agonists?
YAĞMUR BÜŞRA ÜNLÜSOY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
İç HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ İHSAN GÜNAL
- Parkinson hastalığı deney modelinde peroksizom proliferatör ile aktive edilen reseptör gama agonisti ajanların oksidatif stres ile ilişkili proteinler üzerine etkisi
The effects of peroxisome proliferator activated receptor gamma agonists on oxidative stress related proteins in parkinson's disease model
TUĞÇE BİLGİÇ
- Meme kanseri hücre hatlarında polifenolik bileşenlerin ppargama ekspresyonuna etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of polyphenolic compounds on ppar-gamma expression in breast cancer cell lines
FIDAN MALIKOVA
Doktora
Türkçe
2023
Moleküler Tıpİstanbul ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜLYA YILMAZ AYDOĞAN
- Nöroblastom (SH-SY5Y) ve glioma (C6) hücre hatlarında H2O2 ile oluşturulan oksidatif hasar modelinde tiazolidindionların etkisi ve olası etki mekanizmalarının araştırılması
Investigation of the effects and possible mechanisms of thiazolidinediones in an oxidative damage model induced by H2O2 in neuroblastoma (SH-SY5Y) and glioma (C6) cell lines
BAHAR KÖSE
Doktora
Türkçe
2025
Eczacılık ve FarmakolojiSivas Cumhuriyet ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA KEMAL YILDIRIM