Phenotypic characterization of histone H1E C-terminal frameshift mutations in rahman syndrome
Rahman sendromunda histone H1E C-terminal ucu çerçeve kayması mutasyonlarının fenotipik karakterizasyonu
- Tez No: 1021441
- Danışmanlar: DOÇ. DR. MUHAMMED KASIM DİRİL
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genom Çalışmaları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Rahman Sendromu (RMNS), bağlayıcı histon H1.4'ü kodlayan H1-4 genindeki de novo heterozigot çerçeve kayması mutasyonlarının neden olduğu nadir bir nörogelişimsel aşırı büyüme bozukluğudur. Altta yatan patofizyolojik ve epigenetik mekanizmaları araştırmak amacıyla, bir H1f4 knock-in (KI) fare modelinin fenotipik analizi gerçekleştirilmiştir. Genotipik analizler, homozigot KI farelerin doğum sonrası 0. günde (P0) öldüğünü ortaya koymuştur. İnsanlardaki durumu modelleyen heterozigot KI fareler ise yaşayabilmekte ve yetişkinliğe kadar normal somatik büyüme eğrileri sergilemektedir. Ancak hematolojik profilleme, bazal beyaz kan hücresi (WBC) sayısında yabanıl tipe (WT) oranla artış olduğunu göstermiş olup, bu durum mutasyonun immün sistemi modüle etme potansiyeline işaret etmektedir. Özel, mutasyona özgü bir poliklonal antikor kullanılarak yapılan analizler, kesilmiş mutant proteinin özellikle beyin ve kalp dokularında başarılı bir şekilde çekirdeğe translokasyonunu ve kromatine entegrasyonunu doğrulamıştır. Yetişkin heterozigot farelerin kapsamlı nörodavranışsal fenotiplemesi; azalmış lokomotor aktivite, anksiyete benzeri davranışlarda düşüş ve bozulmuş korku koşullanmalı bellek gibi seçici değişiklikleri ortaya koyarken, diğer bilişsel ağların korunduğunu göstermiştir. Ayrıca, fare embriyonik fibroblastları (MEF) ve dalak dokularında gerçekleştirilen RNA-dizileme (RNA seq) analizleri, hastalığın moleküler patolojisine dair önemli transkriptomik değişiklikleri ortaya koymuştur. Sonuç olarak, bu H1f4 fare modeli RMNS'nin temel nörodavranışsal yönlerini başarılı bir şekilde taklit etmekte ve mutant bağlayıcı histonların yönlendirdiği epigenetik disregülasyonu araştırmak için sağlam bir in vivo platform sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Rahman Syndrome (RMNS) is a rare neurodevelopmental overgrowth disorder caused by de novo heterozygous frameshift mutations in the H1-4 gene encoding linker histone H1.4. To investigate its underlying pathophysiological and epigenetic mechanisms, phenotypic analysis of an H1f4 knock-in (KI) mouse model was performed. Genotypic analysis revealed that homozygous KI mice die at postnatal day 0 (P0). Conversely, heterozygous KI mice—modelling the human condition— are viable and exhibit normal somatic growth trajectories into adulthood. However, hematological profiling indicated an elevated basal white blood cell count compared to wild-type, suggesting a potential mutation-driven modulation of the immune state. Using a custom mutation-specific polyclonal antibody, high-resolution analyses confirmed the successful nuclear translocation and chromatin integration of the truncated mutant protein in specific tissues, particularly in the brain and heart. Furthermore, comprehensive neurobehavioral phenotyping of adult heterozygous mice revealed selective circuit-specific alterations, including reduced locomotor activity, decreased anxiety-like behavior, and impaired fear-conditioned memory, while other cognitive networks were preserved. Importantly, RNA-sequencing (RNA-seq) analysis performed on mouse embryonic fibroblasts (MEFs) and spleen tissues revealed significant transcriptomic alterations, providing further molecular insight into the disease pathology. In conclusion, this H1f4 mouse model successfully recapitulates key neurobehavioral aspects of RMNS and provides a robust in vivo platform for investigating epigenetic dysregulation driven by mutant linker histones.
Benzer Tezler
- Polarize edilmiş makrofaj hücreleri üzerine histon deasetilaz inhibitörü vorinostat'ın moleküler etki mekanizmalarının araştırılması
Investigation of molecular mechanisms of histone deacetylase inhibitor vorinostat on polarized macrophage cells
SAMET TÜREL
Doktora
Türkçe
2018
Tıbbi BiyolojiPamukkale ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLSEREN BAĞCI
- Targeted delivery of entinostat-loaded polymeric nanoparticles for reprogramming myeloid-derived suppressor cells
Entinostat yüklü polimerik nanopartiküllerin, miyeloid türevli baskılayıcı hücrelerinin yeniden programlanması için hedeflenmiş dağıtımı
MOHAMAD ELHASSAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Biyoteknolojiİstanbul Medipol ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YASEMİN YÜKSEL DURMAZ
- Characterization of alterations in epigenome caused by IDH1 mutations at the earliest stages of gliomagenesis
Gliom oluşumunun erken aşamalarında IDH1 mutasyonlarının epigenomda yol açtığı değişimlerin karakterizasyonu
BURCU EKİNCİ GÖRGÜN
Doktora
İngilizce
2023
GenetikDokuz Eylül ÜniversitesiGenom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ YAVUZ OKTAY
- Phenotypic and genetic characterization of antimicrobial resistance in salmonella isolates from different sources in Turkey
Türkiyede farklı kaynaklarda bulunan salmonella izolatlarının antimikrobiyal dirençliliklerinin fenotipik ve genetik karakterizasyonu
SİNEM ACAR
Doktora
İngilizce
2015
GenetikOrta Doğu Teknik ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. YEŞİM SOYER
PROF. DR. ZÜMRÜT BEGÜM ÖGEL
- Phenotypic and genotypic characterization of potato virus y (PVY) resistance on potato varieties and crosses; study of transmission ability of some PVY strains by aphids
Patates çeşit ve melezlerinde patates y virüsü (PVY) dayanıklılığının fenotipik ve genotıpik karakterizasyonu ve bazı PVY ırklarının yaprak bitleri ile taşınma durumunun araştırılması
MAHMOOD AYYAZ
Doktora
İngilizce
2017
ZiraatNiğde Ömer Halisdemir ÜniversitesiBitkisel Üretim ve Teknolojileri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÇİĞDEM ULUBAŞ SERÇE