Multipl endokrin neoplazi Tip 1'in parairoid tümörogenezinde rol alan gen varyantlarının belirlenmesi
Determination of gene variants involved in parathyroid tumorigenesis in multiple endocrine neoplasia Type 1
- Tez No: 1025522
- Danışmanlar: PROF. DR. AYŞE EVRİM BAYRAK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Multiple Endokrin Neoplazi Tip 1, Paratiroid, Germ Hattı Varyantı, Somatik Varyant, Klinik Ekzom Dizileme, Multiple Endocrine Neoplasia Type 1, Parathyroid, Germline Variant, Somatic Variant
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
MEN1 genindeki patojenik varyantlar, paratiroid, hipofiz ve pankreatik nöroendokrin dokuları etkileyen yüksek penetranslı otozomal dominant kalıtımlı nadir bir hastalık olan MEN1 Sendromuna (OMIM #131100) neden olmaktadır. Bu çalışmada, MEN1 tanılı 9 aileden 11 olguda germ hattı MEN1 varyantları ve paratiroid dokudaki somatik varyantları birlikte değerlendirilerek tümör oluşumundaki rollerini ve klinik bulgular ile prognoz üzerindeki etkileri araştırıldı. MEN1 tanılı araştırma olguları (n=11), İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı'nda klinik olarak takip edilmektedir. MEN1'li olgulardan ve aile bireylerinden alınan periferik kan örneklerinden genomik DNA izolasyonu yapıldı ve varyant araştırması için Klinik Ekzom (KED) ve/veya Sanger dizileme yöntemleri kullanıldı. Paratiroidoktomi yapılmış 11 olgunun parafine gömülü (FFPE) paratiroid dokuları Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'ndan temin edildikten sonra DNA izolasyonu yapıldı ve tümör dokusuna yönelik somatik varyant analizi için KED uygulandı. Dokuz indeks olguda, MEN1 geninde saptanan germ hattı varyantının 5'i (p.Arg516fs, p.Gln7Ter, p.Glu45Ter, p.Gln96Ter ve p.Arg527Ter) kısalmış menin proteinine yol açan çerçeve kayması ve anlamsız varyant tipinde idi. Ayrıca, üç yanlış anlamlı varyant (p.Asp418Gly, p.Trp436Arg ve p.Lys557Glu) ve bir intron kırpılması varyantı (c.1050-1G>A, p.?) tanımlandı. Bu varyantların daha önce literatürde MEN1 fenotipi ile ilişkilendirilmiş olduğu belirlendi. İki ailede, varyant analizi sırasında saptanan asemptomatik bireyler erken klinik izleme programına alındı. Hastaların paratiroid dokularında, aynı germ hattı varyantının daha yüksek fraksiyona sahip olduğu ve menin ile interaksiyonu olan proteinleri kodlayan genlerde de klinik önemi bilinmeyen somatik varyantlar tespit edildi. Sonuç olarak bu çalışmada, MEN1 hastalık yönetiminde erken genetik tanının önemi ve süreçte multidisipliner yaklaşım ve genetik danışmanlık gerekliliği gözlendi. Ayrıca bu çalışma, popülasyonumuza özgü ilk MEN1 olgu serisi özelliğine sahiptir.
Özet (Çeviri)
MEN1 gene pathogenic variants cause a rare, highly penetrant autosomal dominant syndrome (MEN1; OMIM #131100) primarily affecting the parathyroid, pituitary, and pancreatic neuroendocrine tissues. In this study, 11 cases from 9 families diagnosed with MEN1 were investigated to evaluate germline MEN1 variants and somatic variants in parathyroid tissue, and to determine their roles in tumor formation as well as their effects on clinical findings and prognosis. All MEN1 cases (n=11) are being clinically followed at the Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, Istanbul Faculty of Medicine. Genomic DNA was isolated from peripheral blood samples obtained from MEN1 patients and their family members, and Clinical Exome (CES) and/or Sanger sequencing methods were used for variant analysis. The formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) parathyroid tissues from 11 patients who underwent parathyroidectomy were obtained from the Department of Medical Pathology, DNA was isolated, and CES was applied for somatic variant analysis targeting the tumor tissue. In nine index cases, five of the germline variants identified in the MEN1 gene were frameshift and nonsense variants leading to truncated menin protein (p.Arg516fs, p.Gln7Ter, p.Glu45Ter, p.Gln96Ter, and p.Arg527Ter). Three missense variants (p.Asp418Gly, p.Trp436Arg, and p.Lys557Glu) and one intron splicing variant (c.1050-1G>A, p.?) were also identified. These variants have been previously reported in the literature. In two families, asymptomatic individuals identified during variant analysis were enrolled in an early clinical follow-up program. In the patients' parathyroid tissues, the same germline variant was detected in higher fractions, and variants of unknown clinical significance were also identified in genes encoding proteins that interact with menin. In conclusion, this study observed the importance of early genetic diagnosis in the management of MEN1 Syndrome and the necessity of a multidisciplinary approach and genetic counseling in the process. Furthermore, this study is the first MEN1 case series specific to our population.
Benzer Tezler
- Tiroit kanserli olgularda RET (REarranged during Transfection) proto-onkogen mutasyonlarının araştırılması
An investigation of RET (REarranged during Transfection) proto-oncogene mutations in thyroid carcinoma
NACİYE SELCEN BAYRAMCI
- Medüller tiroid kanserlerinde prognozu etkileyen klinik ve patolojik faktörler
Clinical and pathological factors affecting prognosis in medullary thyroid cancer
KHAYYAM RZABAYLI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Genel Cerrahiİstanbul ÜniversitesiGenel Cerrahi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İSMAİL CEM SORMAZ
- Akromegali hastalığında malignite taraması
Malignancy scanning in patients with acromegaly
BENNUR ESEN GÜLLÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2008
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıklarıİstanbul Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. PINAR KADIOĞLU
- Medüller tiroid kanseri tanılı hastalarda klinik özelliklerin ve prognostik faktörlerin değerlendirilmesi
Evaluation of clinical features and prognostic factors in patients diagnosed with medullary thyroid cancer
ESRA CANAVAR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıAnkara Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEVİM GÜLLÜ CAN
- Medüller tiroid karsinomlu olgularda RET (REarranged during transfection) proto-onkogen mutasyonları
RET mutations in medullary thyroid carcinomas
NESLİHAN BİÇER ABACI