Geri Dön

İnflamatuar bağırsak hastalığı tanılı olguların lenfositlerinde TBK1 inhibitörlerinin inflamasyon yanıtı üzerindeki etkilerinin araştırılması

Investigation of the effects of TBK1 inhibitors on the inflammatory response in lymphocytes of cases diagnosed with inflammatory bowel disease

  1. Tez No: 1025615
  2. Yazar: DİLAY GÜL KAPUSUZ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. VİLDAN BOZOK
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Gastroenteroloji, Tıbbi Biyoloji, Gastroenterology, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Gastroenteroloji, Pediatri, İnflamasyon, İnhibisyon, Gastroenterology, Pediatrics, Inflammation, Inhibition
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Tekrarlayıcı ve kronik inflamasyonla karakterize bir gastrointestinal sistem patolojisi olan inflamatuar bağırsak hastalığı (İBH); temel olarak mukozal tutulum gösteren ülseratif kolit (ÜK) ve tüm gastrointestinal sistemdeki segmentleri etkileyebilen Crohn hastalığı (CH) olmak üzere iki alt tipe ayrılmaktadır. Son yıllarda, patogenezi henüz tam olarak aydınlatılamamış olan İBH'nin pediatrik ve ergenlik dönemindeki insidansında dikkat çekici bir artış gözlenmekte; bu dönemdeki olguların erişkinlere kıyasla daha agresif seyrettiği ve büyüme geriliği, anemi ile perianal hastalık gibi ciddi komplikasyonlarla ilişkilendirildiği bilinmektedir. Hastalığın moleküler mekanizmalarında, sitoplazmik serbest DNA'yı algılayarak proinflamatuar sitokin ve interferon üretimini tetikleyen cGAS-STING yolağının aşırı aktivasyonunun, intestinal homeostazı bozarak inflamatuar yanıtları şiddetlendirdiği düşünülmektedir. Bu yolağın merkezinde yer alan bir serin/treonin kinaz olan Tank-Binding Kinaz 1 (TBK1), cGAMP aracılı STING aktivasyonunu takiben trans-otofosforilasyona uğramakta ve transkripsiyon faktörü IRF3'ü fosforile ederek tip I interferon gen ekspresyonunu başlatmaktadır. Bu doğrultuda, cGAS-STING sinyal iletiminde kritik olan TBK1'in inhibe edilmesi, aşağı akıştaki inflamatuar kaskadı baskılayarak mukozal inflamasyonu ve doku hasarını azaltarak İBH için yenilikçi bir terapötik strateji olarak öne çıkmaktadır. Çalışmamızda inflamatuar bağırsak hastalığı tanılı pediatrik olgulardan ve sağlıklı gönüllülerden periferik kan örnekleri toplanmış, periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC) izole edilmiştir. PBMC'ler Amlexanox (AMX) ve MRT67307 (MRT) ile muamele edilmiş ve TBK1 inhibitörlerinin interferon ilişkili gen ekspresyonu üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Gen ekspresyon düzeyleri qRT-PCR yöntemiyle IFIT2, IFI44 ve ISG15 genleri için değerlendirilmiştir. Elde edilen bulgular, İBH hastalarında IFIT2, IFI44 ve ISG15 gen ekspresyonlarının sağlıklı kontrollere göre anlamlı derecede arttığını göstermiştir. AMX ve MRT uygulamaları sonrasında özellikle IFIT2 ve IFI44 gen ekspresyonlarında azalma eğilimi gözlenmiş olmakla birlikte, bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. ISG15 gen ekspresyonunda ise inhibitör uygulamalarına bağlı belirgin bir değişiklik saptanmamıştır. Sonuç olarak elde edilen bulgular, pediatrik inflamatuar bağırsak hastalığında interferon ilişkili sinyal yolaklarının aktive olduğunu ve TBK1 inhibisyonunun bu yanıtın düzenlenmesinde potansiyel bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bu bulguların daha geniş hasta serilerinde ve protein düzeyindeki analizlerle desteklenmesi gerekmektedir.

Özet (Çeviri)

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic, relapsing inflammatory disorder of the gastrointestinal tract that is primarily classified into two major subtypes: ulcerative colitis (UC), which is characterized by inflammation limited to the colonic mucosa, and Crohn's disease (CD), which can affect any segment of the gastrointestinal tract. In recent years, the incidence of pediatric and adolescent IBD has increased markedly worldwide. Pediatric-onset disease is generally associated with a more aggressive clinical course than adult-onset IBD and is frequently accompanied by severe complications, including growth retardation, anemia, and perianal disease. Although the molecular mechanisms underlying IBD have not yet been fully elucidated, accumulating evidence suggests that excessive activation of the cyclic GMP-AMP synthase–stimulator of interferon genes (cGAS–STING) signaling pathway contributes to the disruption of intestinal homeostasis by promoting the production of pro-inflammatory cytokines and type I interferons. Tank-Binding Kinase 1 (TBK1), a serine/threonine kinase located at the center of this signaling cascade, undergoes trans-autophosphorylation following cGAMP-mediated STING activation and subsequently phosphorylates interferon regulatory factor 3 (IRF3), thereby initiating the transcription of type I interferon genes. Therefore, inhibition of TBK1, a critical mediator of cGAS–STING signaling, has emerged as a promising therapeutic strategy for IBD through suppression of downstream inflammatory signaling, ultimately reducing mucosal inflammation and tissue injury. In the present study, peripheral blood samples were collected from pediatric patients diagnosed with IBD and healthy volunteers, and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were isolated. PBMCs were treated with the TBK1 inhibitors Amlexanox (AMX) and MRT67307 (MRT), and the effects of these compounds on interferon-related gene expression were investigated. The mRNA expression levels of IFIT2, IFI44, and ISG15 were quantified using quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). The results demonstrated that the expression levels of IFIT2, IFI44, and ISG15 were significantly higher in PBMCs obtained from pediatric IBD patients than in those from healthy controls. Although a trend toward reduced IFIT2 and IFI44 expression was observed following treatment with AMX and MRT, these reductions did not reach statistical significance. Likewise, no significant change in ISG15 expression was detected after inhibitor treatment. Collectively, these findings suggest that interferon-associated signaling pathways are activated in pediatric IBD and that TBK1 inhibition may contribute to the regulation of this inflammatory response. However, further studies involving larger patient cohorts together with protein-level analyses are required to validate these observations and to clarify the therapeutic potential of TBK1 inhibition in inflammatory bowel disease.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    808611

    İnflamatuvar bağırsak hastalığı tanısı ile takip edilen olguların retrospektif değerlendirilmesi

    Retrospective evaluation of the cases followed with the diagnosis of inflammatory bowel disease

    FATİME AKYOL

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıFırat Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YAŞAR DOĞAN

  2. Tez No

    700337

    Takiplerinde amebik kolit, C. difficile infeksiyonu veya CMV koliti tespit edilen inflamatuvar bağırsak hastalığı tanılı hastaların demografik ve klinik özelliklerinin, tanı-tedavi ve takip sonuçlarının retrospektif değerlendirilmesi

    Retrospective evaluation of demographic-clinical characteristics and treatment response in patients diagnosed with amebic colitis, C. difficile infection or CMV colitis during follow-up for inflammatory bowel diseases

    ÖZGE AYDIN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    GastroenterolojiKaradeniz Teknik Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ MURAT ERKUT

  3. Tez No

    841371

    Acil servise başvuran İnflamatuvar Barsak Hastalığı tanılı hastaların analizi

    Analysis of patients with Inflammatory Bowel Disease admitted to emergency department

    PINAR EZGİ ÇOBAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Acil Tıpİstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa

    Acil Tıp Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AFŞIN İPEKCİ

  4. Tez No

    408182

    İnflamatuar bağırsak hastalığı tanısı 2 yaş altında ve 2 yaş üstünde konulan hasta gruplarının karşılaştırılması

    Comparison of patients with inflammatory bowel disease being diagnosed before 2 and after 2 years of age

    ALFİYA SUFİEVA

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖZLEM DURMAZ

  5. Tez No

    731493

    İnflamatuar bağırsak hastalığı tanısıyla takip edilen çocukların COVİD-19 pandemisi sürecinde geliştirdikleri duygu-durum değişikliği ve uyku bozukluklarının değerlendirilmesi

    Evaluation of mood changes and sleep disorders developed BY children followed up with the diagnosis of inflammatory bowel disease during the COVİD-19 pandemic

    OZAN HİRA

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SADIK SAMİ HATİPOĞLU

Geri Dön