İnsülinin oral mikroemülsiyon formülasyonunun geliştirilmesi ve in vivo olarak değerlendirilmesi
Development of oral microemulsion formulation of insulin and in vivo evaluation
- Tez No: 102815
- Danışmanlar: PROF.DR. NEVİN ÇELEBİ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2001
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 168
Özet
-138- G.ÖZET Peptit ve proteinlerin oral uygulanmalarından sonra genellikle oral emilimleri zayıftır. Bu zayıf emilim, bu tip ilaçların mide barsak kanalındaki proteolitik enzimler tarafından hidrolize uğramaları ve permeabilite karekterlerinin zayıf olmasından kaynaklanmaktadır. Peptit ve proteinlerin mide barsak kanalında veriliş problemlerinin ortadan kaldırılması için araştırılan çeşitli yaklaşımlar bulunmaktadır. Bu nedenle bu çalışmada; a. Rh-insülini mide barsak kanalındaki proteolitik enzimlerden koruyacak dayanıklı bir mikroemülsiyon formülasyonunun geliştirilmesi, b. İntragastrik olarak verilen insülinin plazma glukoz seviyeleri ve plazma insulin seviyeleri üzerindeki etkilerini incelemek, c. İnsülinin mikroemülsiyon formülasyonunun etkisinin, diğer intragastrik çözelti ve subkütan uygulama ile, kontrol ve diyabetik sıçanlarla karşılaştırılması amaçlanmıştır. Ayrıca, formülasyona ilave edilen enzim inhibitörü olan aprotininin hipoglisemik etki üzerindeki etkisi incelenmiştir. Mikroemülsiyon formülasyonu, yağ fazı olarak Labrafil M 1944 CS, surfaktan olarak fosfolipon 90 G(Lesitin), Ko-Surfaktan olarak mutlak alkol ve distile su kullanılarak hazırlanmıştır. Rh insülin(200 IU/kg), sulu faza ilave edildi. Aprotinin(2500 KlU/g) enzim inhibitörü olarak mikroemülsiyon formülasyonuna katıldı. Mikroemülsiyonlann fiziksel görünüş, faz aynşması, turbidite, damlacık büyüklüğü, refraktif indeks, dansite, elektriksel iletkenlik, pH ve viskozitesi gibi fiziksel karakteristikleri farklı sıcaklıklarda(4°C, 25°C ve 40°C), formülasyon 1 için 6 ay, formülasyon 2 için 3 ay ölçüldü. Çalışmada, 172-298 g ağırlığındaki erkek Wistar sıçanlar kullanıldı. Her grupta 8-10 sıçan olmak üzere sekiz majör gruba ayrıldı. Diyabet, streptozotosin(45 mg/kg) injeksiyonu ile oluşturuldu. İnsülin içeren mikroemülsiyon formülasyonlan ve insulin çözeltisi(200 IU/ kg) intragastrik olarak kanul ile verildi.-139- Kıyaslama çalışmasında, 0.3 IU/kg bir doz ile s.c. uygulama ile intragastrik insulin çözeltisi verildi. Kan örnekleri, deneyden önce ve uygulamadan 15, 30, 60, 90, 120 ve 180. dakika sonra olmak üzere, sıçanların kuyruk veninden alındı. Plazma glukoz seviyeleri, glukoz oksidaz yöntemi ile, plazma insülin seviyeleri radioimmunoassay(RIA) yöntemi kullanılarak ölçüldü. Geliştirilen mikroemülsiyonlann, elektriksel iletkenlik hariç fiziksel karakteristiklerinde, farklı saklama sıcaklıklarında değişme görülmemiştir(p>0.05). Mikroemülsiyonun ortalama damlacık büyüklüğü 5.2 nm'dir ve deney boyunca sabit kalmıştır. İn vivo sonuçlara göre, plazma glukoz düzeylerinde, intragastrik yoldan insülin mikroemülsiyon uygulaması, subkütan uygulamadan elde edilen kan glukozu ile benzer düşüş gösterdiği bulunmuştur. Mikroemülsiyona enzim inhibitorü olarak aprotinin ilave edilmesi ile plazma glukoz düzeyi % 30'a varan düşüşle sonuçlanmıştır. Plazma glukoz düzeyinde tmax süresini de uzatmıştır. Aprotinin içeren mikroemülsiyon, içermeyen mikroemülsiyona göre daha fazla bağıl biyoyararlanım göstermiştir. Plazma insülin seviyelerinin Cmax'i aprotinin ile diyabetik olmayan gurupta % 1 artış gösterirken, diyabetiklerde bu artış % 10'dur. Sonuç olarak mikroemülsiyonlar peptitlerin oral yoldan uygulanması için uygun taşıyıcı sistemler olarak kabul edilebilir. Enzim inhibitörlerinden aprotininin formulasyona ilavesi ile, peptitlerin enzimatik parçalanmadan korunduğu söylenebilir.
Özet (Çeviri)
-140- G. SUMMARY The oral absorption of peptide and protein drugs after oral administration is generally poor. This low absorption has been attributed to hydrolysis of these drugs by the proteolytic enzymes in the gastrointestinal tract and their poor permeability characteristics. There are several approaches that have been examined to overcome the delivery problems of these peptides and proteins via the gastrointestinal tract. Therefore, it was aimed; a) to develop a stable microemulsion formulation that will protect of rh-DNA insulin from proteolytic enzymes in gastrointestinal tract and, b) to examine the effects of oral administration of insulin on plasma glucose levels and plasma insulin levels and, c) to compare the effects of microemulsion formulation of insulin with another intragastrik solution and subcutaneous administration in control and diabetic rats in this study. In addition, the effect of aprotinin, which is an enzyme inhibitor was investigated on the hypoglycemic effect of insulin. The microemulsions were prepared using Labrafil M 1944CS, phospholipon 90G (lecithin), absolute alcohol and distilled water as the oil phase, surfactant, co-surfactant and aqueous phase, respectively. Rh-insulin(200IU/kg) was added into the water phase. Aprotinin(2500 KlU/g) was incorporated the as enzyme inhibitor in the microemulsion formulation. The physical characteristics such as physical apparance, phase separation, turbidity, droplet size, refractive index, density, conductivity, pH and viscosity of the microemulsion were measured at different temperatures(4°C, 25°C and 40°C) during six and three months for formulation 1 and 2, respectively Male Wistar rats weighing between 172-298 g. were used throughout the study. They were divided into eight major groups, including 9-10 rats, diabetes was induced in rats by an injection of streptozotocin(45 mg/kg i.v). The microemulsion of insulin and aqueous solution(200 IU/kg) were administered intragastric by a canul. In a comperative study, oral insulin solution(200 IU/kg) was administered subcutaneous(s.c) to rats at a dose of 0.3 IU/kg. Blood samples were obtained the from.141- the tail vein of rats before administration and at 15, 30, 60, 90, 180, 240 minutes after the treatment. The plasma glucose levels were determined according to glucose-oxidase methods and plasma insulin levels were measured by radioimmunoassay(RIA). The results indicated that the physical characteristics of developed microemulsions, except conductivity, did not change under different storage temperatures(p>0.05). The mean droplet size of the microemulsion(formulation 2) droplets size was 5.2 nm and remained constant throughout the experiment. According to in vivo results, the administration of oral insulin microemulsions was found to lower blood glucose to similar levels obtained by subcutaneous administration. The incorporation of enzyme inhibitor aprotinin to microemulsion, resulted in a 30 % lowering of plasma glucose levels. It also prolonged the the tmm of plasma glucose levels. The microemulsion which contains aprotinin, had a higher relative bioavailability. The Cmax of plasma insulin levels with aprotinin was 1 % higher in the nondiabetic group, whereas it was 10 % with the diabetics. As contusion, the employment of microemulsion was found to be suitable carrier systems for the administration of peptides through the oral route. The incorporation of the enzyme inhibitor aprotinin to formulation, can be said to protect the peptides from enzymatic degradation.
Benzer Tezler
- Oral uygulama amacıyla insülin taşıyıcı sistemlerin hazırlanması, karakterizasyonu ve salım çalışmaları
Preparation of insulin carrier systems for oral delivery, characterization and release study
GÜLŞAH EREL
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
BiyoteknolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE GÜLTEN KANTARCI
- Preparation and investigation of pH-sensitive hydrogels/nanoparticles for drug delivery
pH-değişimine duyarlı hidrojellerin/nanopartikul hazırlanması ve ilaç taşınımı için kullanılabilirliğinin araştırılması
ARWA ELAMIN
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
BiyomühendislikHacettepe ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİHAL AYDOĞAN
- Preparation and evaluation of polymeric nanoparticles for oral insulin delivery
Oral i̇nsülin verilişi i̇çin polimerik nanopartiküllerin hazirlanmasi ve değerlendirilmesi
BÜŞRA ARPAÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BURCU DEVRİM
- Rekombinant insan insülininin oral multipl emülsiyon formülasyonunun geliştirilmesi üzerinde çalışmalar
Studies on the development of oral multiple emulsion formulations of recombinant human insulin
HOCAMURAT HUDAYBERDİYEV
- Terapötik biyomoleküllerin farklı hidrojellere enkapsülasyonu ve medikal kullanımının araştırılması
Encapsulation of therapeutic biomolecules into different hydrogels and researching of medical use
PELİN PEKER