Çeşitli kalıtsal kardiyak aritmi formlarında etkin olan genler ve bu genlerdeki mutasyonların saptanması
Molecular analysis of inherited forms of cardiac arrhythmia
- Tez No: 132316
- Danışmanlar: PROF. DR. MEMNUNE YÜKSEL APAK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2003
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 149
Özet
ÖZET Kardiyak aritmiler, klinik tıpta morbidite ve mortalitenin en yaygın nedenlerinden biri olup halk sağlığı ve koruyucu hekimliğin önemli konularındandır. Moleküler genetik alanındaki son gelişmeler, kardiyak aksiyon potansiyelinden sorumlu iyon kanalı genlerindeki mutasyonların, kardiyak aritmilerin moleküler patofizyolojisinde etkin olduğunu göstermiştir. Bu genlerdeki çeşitli fonksiyonel mutasyonların farklı formlardaki aritmilere yol açtığı bilinmektedir. Bu çalışmada, farklı formlarda kalıtsal kardiyak aritmi nedeniyle, Tıbbi Genetik bilim Dalımıza başvuran 26 hasta ve ailelerinde moleküler genetik analizler yapıldı. Başlıca iki ana strateji izlendi: (1) uzun QT sendromu ile ilişkili genlerde (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2 ve KCNJ2 ) mutasyon taraması ve (2) yeni aday genlerin aritmi ile olası ilişkilerinin test edilmesi. Otozomal resesif uzun QT sendromlu bir hastada KCNQ1 geninde hastalığa yol açan yeni bir mutasyon, G1685T (R562M), homozigot olarak bulundu. KVLQT1 potasyum kanalının yüksek derecede korunmuş C-terminal bölgesinde bulunan mutasyon, KVLQTIile beta alt ünitesi olan minK'in birleşmesini bozabilir. Otozomal dominant uzun QT sendromlu bir olguda KCNH2 geninde A1898G mutasyonu bulundu. Bu mutasyon HERG potasyum kanalının por bölgesinde amino asit değişimine (N633S) yol açar ve bu durumun hastalığa neden olduğu UQT sendromlu bir İngiliz ailesinde gösterilmiştir. Bunlardan başka polimorfik ventriküler taşikardinin beraber görüldüğü aritmojenik ventriküler kardiyomiyopatili (ARVC) bir hastada CASQ2 geninde mutasyon bulundu. CASQ2 kardiyomiyositlerde kalsiyum depolanmasında önemli bir rolü olan Calsequestrin 2 proteini kodlamaktadır. F189L mutasyonu proteinin yüksek derecede korunmuş kor domain II bölgesinde de yer almaktadır ve 161 kontrol DNA'sında bulunmamıştır. Üç boyutlu homoloji modelinde mutasyonun, komşu amino asitlerde ve proteinin enerji yapısında değişiklik yaratmadığı gösterildi ancak mutasyon kor domain II'nin hidrofobik karakterini değiştirebilir ve böylece asit kor domain'in kalsiyum bağlamasını zayıflatabilir.Bu sonuçlar ARVC'nin yeni bir gen ile bağlantısını yapmakta, ve kardiyomiyositlerdeki kalsiyum homeostazında oluşan anormalliklerin ARVC'nin patofizyolojik mekanizmalarından biri olduğuna dair ek kanıtlar sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
SUMMARY Cardiac arrhythmias are a common cause of morbidity and mortility in clinical medicine and have an important impact on public health and healthcare. Recent advances in molecular genetics showed that mutations in cardiac ion channel genes, which are responsible for the generation of the cardiac action potential, underlie the molecular pathophysiology of cardiac arrhythmias and that different functional mutations in these genes can cause various forms of this disorder. In the present study, molecular genetic analyses was performed for 26 patients with various forms of cardiac arrhythmias. Two main strategies were used: (I) Mutation screening of LQTS-associated genes (namely KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2, SCN5A and KCNJ2); and (II) Testing of novel candidate gene for their involvement in cardiac arrhythmias (KCNIP2, CASQ2). A novel homozygous mutation, G1685T (R562M), was identified in the KCNQ1 gene in a patient with a recessive form of LQTS. The mutation is located in the highly conserved C-terminal region of the KVLQT1 potassium channel and might disrupt the assembling of KVLQT1 with its beta-subunit Mink. In a patient with a dominant inherited LQTS, the A1898G mutation in the KCNH2 gene was found. This mutation leads to an amino-acid change (N632S) in the pore region of the HERG potassium channel and its disease-causing nature was described before in a English LQTS family. Furthermore, a mutation was identified in the CASQ2 gene in a patient with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) associated with polymorphic ventricular tachycardia. CASQ2 encodes calsequestrin 2 that plays an important function for the calcium storage in the sarcoplasmic reticulum of cardiomyocytes. The F189L mutation is located in the core domain II of the protein, is highly conserved, and was not found in 161 control DNAs. 3-D modeling of the mutations indicated, that there is no influence of the mutation on neighboured amino- acids or the energy structure of the protein, but that its likely to change the hydrophobicity of core domain II and thereby impair the calcium binding of the acid core domain.These findings link a novel gene to ARVC and provide further evidence for an abnormal calcium homeostasis in cardiomyocytes as one pathophysiological mechanism of ARVC.
Benzer Tezler
- Mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluklarında kardiolojik değerlendirme
Cardiologic evaluation of mitochondrial fatty acid oxidation defects
MEHMET CİHAN BALCI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2011
Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLDEN F. GÖKÇAY
- Duchenne müsküler distrofili hastalarda 12 derivasyonlu EKG ve 24 saatlik holter EKG monitörizasyonu ile repolarizasyon anormalliklerinin saptanması
Evaluation of repolarization abnormalities with 12-lead ECG and 24-hour holter ECG monitoring in patients with duchenne muscular dystrophy
ELİF DİDİNMEZ TAŞKIRDI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
KardiyolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MURAT MUHTAR YILMAZER
- Normal olgularda ve farklı kardiyomiyopatilerde miyokardiyal T1 ve t2 zamanları
Myocardial T1 and T2 values in normal patients and some cardiomyopathies
ZEYNEP MÜNTEHA AKBULUT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
Radyoloji ve Nükleer TıpSağlık Bilimleri ÜniversitesiRadyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HASAN YİĞİT
- Hipertrofik kardiyomiyopati hastalarında serum lumican seviyeleri ı̇le miyokardiyal fibrozis arasındaki ı̇lişkinin ı̇ncelenmesi
The relationship between serum lumican levels and myocardial fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy
EMİRHAN HANCIOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
KardiyolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiKardiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İRFAN ŞAHİN
- Osteogenezis imperfekta hastalarında kardiyovasküler değerlendirme
Cardiovascular evaluation in osteogenesis imperfecta patients
EBRU DOĞAN TOPÇUOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıHacettepe ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ DÜZOVA