Geri Dön

Diyabetes mellitusun patogenezinde T-cadheri'in rolü (LDL uyarımlı mitojenik sinyal iletiminde T-cadherin)

The role of T-cadherin in the vascular pathogenesis of diabetes mellitus (LDL initiates a mitogenic signal via T-cadherin)

  1. Tez No: 165208
  2. Yazar: DİJLE KİPMEN KORGUN
  3. Danışmanlar: PROF.DR. AKIN YEŞİLKAYA
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyokimya, Biochemistry
  6. Anahtar Kelimeler: T-cadherin, endotel hücreleri, HEK293, Ca+2 sinyalizasyonu, mitojenik sinyal iletimi, NFkB, proliferasyon iv, T-cadherin, endothelial cells, HEK293, LDL, Ca2+ signaling, mitogenic signaling, NFkB, proliferation
  7. Yıl: 2005
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 133

Özet

ÖZET T-cadherin orjinal olarak tavuk embriyo beyninden klonlanmış olup bunun insan homologu olan H-cadherin (cadherin 13) 16q24.2 kromozomda saptanmıştır. T-cadherin'in tipik olmayan bir LDL bağlanma bölgesi olduğu ve endoteliyal hücreler, vasküler düz kas hücreleri ve nöronlar gibi çeşitli hücre tiplerinde eksprese olduğu bulunmuştur. T-cadherin, membrana glikozu fosfatidil inozitol aracılığı ile bağlanan tek hücre adhezyon molekülüdür. T-cadherin ekspresyonunun çeşitli kanserli hücre tiplerinde azaldığı bildirilirken; damar duvarlarına tutunmuş olan tümör hücrelerinde, aterosklerotik lezyonlarda ve yeni damar intima tabakasının oluşumu sırasında ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir. Bu ilginç bulgulara rağmen, T-cadherin'in fizyolojik rolü ve sinyal iletimi yollan ile olan ilişkisi hakkındaki bilgiler çok sınırlıdır. Bu çalışmanın amacı, LDL ile başlatılan sinyal iletiminde T-cadherin'in rolü olup olmadığını araştırmaktır. Endotel hücre dizisi EA.hy926'da T-cadherin'in ekspresyonu gösterildikten sonra bu hücrelerden elde edilen T-cadherin, ikinci çoklu klonlama bölgesinde mitokondri hedefli DsRed 2 protein (mtDsRed) içeren pBudCE4.1 vektörüne klonlandı. Daha sonra, kalıcı olarak T-cadherin ve mtDsRed overeksprese eden insan embriyonik böbrek (human embryonic kidney, HEK)293 hücreleri hazırlandı. LDL ile uyarılan sinyal iletiminde T-cadherin'in rolü, sırasıyla kalıcı veya geçici olarak T-cadherin overeksprese eden HEK293 ve EA.hy926 hücrelerinde çalışıldı. Yapılan çalışmalar sonucunda verilerimiz, T-cadherin'in LDL için spesifik bir reseptör fonksiyonu gösterdiğini ortaya koymaktadır. Okside LDL ve glike LDL'nin T-cadherin'e olan bağlanma özelliklerinin ise doğal LDL'nin göstermiş olduğu bağlanmadan daha zayıf bulunmuştur. T-cadherin'e LDL'nin bağlanması ile birlikte PLC aktivasyonu ve IP3 oluşumunu içeren ve bunu takiben intrasellüler Ca+2 artışı ile sonuçlanan bir mitojenik sinyal iletiminin başladığı bulundu. Bu sonuçlarla ilişkili olarak, tirozin kinazların ve ERKİ/2 kinazın aktivasyonu ve NFıcB'nin nukleusa translokasyonu gözlendi. Son olarak da HEK293 hücrelerinde T-cadherin overekspresyonunun LDL bağımlı bir durumda hücre proliferasyonunu hızlandırdığı bulundu. Hücre içine LDL alımının T-cadherin tarafından sağlanmadığını gösteren bulgularımız doğrultusunda, çalışmamız damar sisteminde LDL bağımlı bir mitojenik sinyal iletiminde, T-cadherin'in LDL için bir reseptör fonksiyonu gösterdiğini vurgulamaktadır.

Özet (Çeviri)

ABSTRACT T-cadherin was originally cloned from the brain of a chicken embryo and meanwhile the human homolog H-cadherin (cadherin 13) has been identified on chromosome 16q24.2. T-cadherin was found to be an atypical LDL binding site that is expressed in various types of cells, including endothelial cells, smooth muscles cells and neurons. T-cadherin is a unique cadherin cell adhesion molecule that is anchored to the cell surface membrane through its glycosyl phosphatidyl inositol moiety. Notably, the expression of T-cadherin was reduced in numerous types of cancers while it was upregulated in tumor-penetrating blood vessels, atherosclerotic lesions and during neointima formation. Despite these intriguing findings, our knowledge on the physiological role and the signal transduction pathways associated with this protein is limited. This study was aimed to investigate whether or not T-cadherin has a role in LDL-initiated signal transduction. After showing the expression of T-cadherin in the endothelial cell line EA.hy926, full length T-cadherin from EA.hy926 cells was cloned into the pBudCE4.1 vector that encoded mitochondria-targeted DsRed 2 protein (mtDsRed) in a second multicloning site. Furthermore human embryonic kidney (HEK) 293 cells that stably overexpressed human T-cadherin and mtDsRed was performed. LDL-initiated signal transduction via T-cadherin was studied in HEK293 cells and the EA.hy926 that stably or transiently overexpressed T-cadherin, respectively. Our data revealed that T-cadherin serves as a receptor specifically for LDL. The property of T-cadherin to bind oxidized LDL and glycated LDL was found to be weaker than that on native LDL. Following LDL binding to T-cadherin, a mitogenic signal transduction was initiated that involved activation of PLC and IP3 formation, which, subsequently, yielded intracellular Ca2+ mobilization. Downstream to these early phenomena, activation of tyrosine kinase(s), ERK1/2 kinase and the translocation of NFkB towards the nucleus were found. Finally over-expression of T- cadherin in HEK293 cells resulted in accelerated cell proliferation in a LDL dependent manner. Since LDL uptake was not facilitated by T-cadherin, our data suggest that T-cadherin serves as a signaling receptor for LDL that facilitates a LDL- dependent mitogenic signal in the vasculature.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    242394

    Deneysel diyabet oluşturulan ratlarda serum sitokin ve vitamin düzeylerinin incelenmesi

    Serum cytokine and vitamin levels in experimental diabetic rats

    METE YAZAR

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2008

    BiyokimyaYüzüncü Yıl Üniversitesi

    Biyokimya (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. YETER DEĞER

  2. Tez No

    314558

    Diyabetik nefropatisi olan hastalarda iskemi modifiye albümin düzeyinin renal fonksiyon ile ilişkisi

    The relationship between renal function and ischemia modified albumin in patients with diabetic nephropathy

    ALİ NİZAMOĞLU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    NefrolojiUludağ Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. MUSTAFA GÜLLÜLÜ

  3. Tez No

    11479

    Diabetes mellituslu olgularda ve normallerde doğal sitotoksik aktivite tayini

    Natural cytotoxic activity in type I and type II diabetic patients and control subjects

    GÖKSUN AYVAZ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    1990

    Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıGazi Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. METİN ARSLAN

  4. Tez No

    88911

    Hipertansif tip 2 diyabetik hastalarda trandolaprilin insülin direnci, lipid metabolizması ve arteriyel kan basıncı üzerine etkisi

    Başlık çevirisi yok

    CANAN ÖZYARDIMCI ERSOY

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    1999

    KardiyolojiUludağ Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ERCAN TUNCEL

  5. Tez No

    482779

    Tip 1 diabetes mellitus' un farklı klinik süreçlerinde TH1, TH2, TH17 ve TREG hücrelerinin rolünün araştırılması

    Investigation of the role of TH1, TH2, TH17 and treg cells in various clinical phases of TYPE 1 diabetes

    BURÇİN ÖZGÜR

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Allerji ve İmmünolojiİstanbul Üniversitesi

    İmmünoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ALİ OSMAN GÜROL

Geri Dön