Geri Dön

Sikloastragenol'den hareketle kimyasal modifikasyonlar yapılarak sitotoksik etkinliği yüksek yarı-sentetik moleküllerin hazırlanması

Preparation of potentially cytotoxic semisynthetic molecules from cycloastragenol by using cehmical modifications

PDF İndir

  1. Tez No: 182901
  2. Yazar: İSMAİL HAKKI AKGÜN
  3. Danışmanlar: DOÇ.DR. ERDAL BEDİR
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyomühendislik, Eczacılık ve Farmakoloji, Kimya, Bioengineering, Pharmacy and Pharmacology, Chemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Astragalus, Sikloartan, Sikloastragenol, Sitotoksisite, KimyasalModifikasyon, Yarısentez, Astragalus, Cycloartane, Cycloastragenol, Cyctotoxicity, ChemicalModifications, Semisynthesize
  7. Yıl: 2006
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 238

Özet

Saponinler potent tümör inhibitörleri olmaları sebebiyle farmakolojik olarakaktif anti-tümör moleküllerin eldesinde birincil hedefler haline gelmi lerdir. Bunara men birçok durumda saponinlerin potansiyelleri zayıftır. Bundan dolayı bilimadamları yüksek potansiyele sahip yeni yapıların ke fi ve sentezini gerçekle tirebilmekiçin biyoaktivite rehberli çalı malara yönelmi tir. Saponin temelli yarı-sentetikantikanser ilaç ke ifi programları ticari olarak temin edilebilen oleanik asit, ursolik asitgibi triterpenoidler ile yapılmı olmakla beraber daha az bulunan triterpenler olansikloartanlar, lanostanlar ve hopanlar ile gerçekle tirilmi tir. Daha önce yapılançalı malar ve taramalardan elde edilen bilgiler ı ı ında Astragalus sikloartanlarıüzerinde potent antikanser aktivite gösteren yeni moleküllerin dizayn edilmesi vesentezlenmesi için çalı ma yapılmasına karar verilmi tir. Çalı mamızın ilk basama ıçıkı maddesi olarak kullanaca ımız, sikloartan ailesinin en sık rastlanan aglikonu olan20,24-epoksi yan zincire sahip sikloastragenolün elde edilmesi olu turmu tur. kincibasama ı elde edilen maddenin tümör hücre hatlarına kar ı daha yüksek sitotoksikaktiviteye sahip türevlere dönü türülmesi olu turmu tur. Bu amacı gerçekle tirmek içinAstragalus trojanus kökleri kurutulup toz haline getirildikten sonra MeOH'ta çözülmü 0,5M NaOH ile ekstraksyonu yapılmı 11,2 g saf ekstre elde edilmi tir. Liyofilize edilen ekstreO2 altında sodyum butoksit ile reaksiyona sokulmu (14 saat, 90 oC) ve evoporasyondansonra kalıntı su ile suspense edilip etilasetat ile be kere ekstre edilmi tir. Etilasetat fazlarıbirle tirilerek n-hekzan:etilasetat (5:5) sistemi ile silika jel kolondan geçirilerek 2,5 g safsikloastragenol elde edilmi tir. A. microcephalus'tan elde edilen 20,25-epoksi yan zinciresahip siklosephalosidin aglikonu olan siklosephagenolün eldesinde de aynı yol izlenmi tir.Oksidasyon, açilasyon, deaçilasyon ve halojenasyon reaksiyonları ile sikloastragenoldençıkarak 12 yarı-sentetik madde sentezlenmi tir. Yarı-sentetik bile iklerin yapıları 1H-NMR dataları ile belirlenmi tir. Elde edilen moleküllerin aktiviteleri MCF-7, MDA-MB-231, PC-3 ve SKBR-3 gibi dört farklı hücre hattı üzerinde 10 µg/ml konsantrasyondataranmı tır. CA-S8, CA-S9 ve CA-S10 MCF-7 üzerinde sikloastragenole göre daha aktifiken, CA-S6, CA-S9, CA-S10 ve CA-S13 SKBR-3 hücre hattına kar ı sikloastragenoldençok daha yüksek aktivite göstermi tir. Elde etti imiz sonuçlara dayanarak MCF-7 veSKBR-3 hücre hatlarına kar ı olan aktivitenin artı ında C-16(O) pozisyonunda asetil, C-3ve C-6 konumlarında karbonil ve C-25 konumunda serbest hidroksil grubununbulunmasının önemli oldu u saptanmı tır. Buna ra men MDA-MB-231'e kar ısikloastragenol 10 µg/ml deri imde en aktif molekül olarak bulunurken PC-3 hücre hattınakar ı aktivitesi sentetik türevlerle hemen hemen e it olarak tespit edilmi tir.

Özet (Çeviri)

Recently, saponins have been recognized as potent tumor inhibitors, and they havesuddenly become one of the primary targets for new pharmacologically active anti-tumormolecules. However, in many cases, the potency of the saponins is relatively weak.Therefore, anticipating highly potent novel structures, scientists began bioassay-directeddrug design and synthesis. Semi-synthetic anticancer drug-discovery programs focusing onsaponins mainly engaged with commercially available triterpenoids such as oleanolic acidand ursolic acid not including less common miscellaneous aglycons such as cycloartanes,lanostanes and hopanes. Taking into account the results of our comprehensive studies onAstragalus genus and preliminary screenings in addition to recent progress in the literature,our team has decided to focus on Astragalus cycloartanes as a lead group to design andsynthesize new anticancer chemical entities. The first goal of the study was to obtaincycloastragenol which is the most common aglycone in cycloartane family with 20,24-epoxy side chain, as starting material. Second goal was to convert aforementionedcompound to new chemical derivatives which may possess increased anti-tumor activityagainst tumor cell lines. In order to achieve this goal, the dried and powdered roots ofAstragalus trojanus was extracted with 0.5 M NaOH dissolved in MeOH to yield 11,2 g ofextract. The freeze dried extract was reacted with sodium butoxide under O2 flow (14 h, 90oC). After evaporation, the residue was suspended in H2O and partitioned with EtOAc fivetimes. The combined EtOAc phases were chromatographed on silica gel by using n-hexane-EtOAc mixture (5:5) to afford 2,5 g pure cycloastragenol. Additionally, cyclocephagenol,aglycone of cyclocephaloside possessing 20,25-epoxy side chain, was obtained from A.microcephalus by using similar work-up. At the end twelve semi-synthetic products weresynthesized from cycloastragenol by means of oxidation, acylation, deacylation andhalogenation reactions (CA-S3 CA-S14). Structures of the semi-synthetic products wereelucidated based on 1H-NMR data. The molecules were screened against four cancer celllines MCF-7 (breast), MDA-MB-231 (breast), PC-3 (prostate) and SKBR-3 (breast) at 10µg/ml which was determined on the basis of preliminary studies. The compounds CA-S8,CA-S9 and CA-S10 exhibited more potent activity versus MCF-7, while CA-S6, CA-S9,CA-S10 and CA-S13 had greater activity than starting material against SKBR-3 line. Basedon our findings, we concluded that acetyl group at C-16(O) position, carbonyl functions atC-3 and C-6, and free hydroxyl functionality at C-25 were essential for higher cytotoxicactivity against MCF-7 and SKBR-3 cancer cell lines. However, against MDA-MB-231,cycloastragenol was found to be the most active compound at 10 µg/ml, whereas itsactivity was almost equivalent to synthetic products versus PC-3 cell line.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    444972

    Semi-synthesis of astragenol derivatives and their biological activities

    Astragenol türevlerinin yarı-sentezleri ve bunların biyolojik aktiviteleri

    ÖZGÜR TAĞ

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2016

    KimyaEge Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. TAMER KARAYILDIRIM

    PROF. DR. ERDAL BEDİR

  2. Tez No

    554485

    Preparation of some semi-synthetic saponin analogs and investigation of their mechanism of action on necrotic cell death

    Bazı yarı-sentetik saponin analoglarının hazırlanması ve bunların nekrotik hücre ölümü üzerindeki aktivite mekanizmalarının araştırılması

    GÖKLEM ÜNER

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Biyomühendislikİzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. ERDAL BEDİR

    PROF. PETEK BALLAR KIRMIZIBAYRAK

  3. Tez No

    687642

    Beta-glukozidaz ve beta-ksilozidaz enzimlerinin manyetik nanopartiküller üzerine immobilizasyonu ve ilaç öncül moleküllerin biyotransformasyonunda kullanılması

    Immobilization of beta-glucosidase and beta-xylosidase enzymes on magnetic nanoparticles and their use for biotransformation of prodrug molecules

    BÜRDE ŞİMŞEK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    BiyokimyaEge Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GAYE ÖNGEN ÖZGEN

  4. Tez No

    691282

    Investigation of the effects of cycloastragenol on arabidopsis thaliana by high-throughput sequencing

    Sikloastagenol'ün arabidopsis thaliana üzerindeki etkilerinin yüksek verimli dizileme ile araştırılması

    WISSEM MHIRI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    BiyokimyaYıldız Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BARBAROS NALBANTOĞLU

    DOÇ. ÖZGÜR ÇAKIR

  5. Tez No

    605479

    Sikloastragenol'ün Arabidopsis thaliana'da telomer/telomeraz sistemi üzerine etkileri

    Effects of cycloastragenol on telomere/telomerase system of Arabidopsis thaliana

    RABİYA MERVE CEYLAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Genetikİstanbul Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NESLİHAN TURGUT KARA

Geri Dön