Geri Dön

N-Sübstitüe Amidin Grubu Taşıyan Benzimidazol Türevi Bileşiklerin Sentez, Yapı Aydınlatmaları ve Antimikrobiyal Etkileri Üzerinde Çalışmalar.

Studies on the Synthesis, Structure Eludication of Some N-Substituted Amidino Benzimidazole Derivatives and Evaluation of Their Antimicrobial Activity.

  1. Tez No: 203136
  2. Yazar: MEHMET ALP
  3. Danışmanlar: PROF.DR. HAKAN GÖKER
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2007
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ankara Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 199

Özet

Bu çalısmada, ilk olarak 4-amino-3-nitrobenzonitril, kuru HCl gazı ile doyurulmus mutlak etanol ile imidat esteri hazırlandı. Daha sonra fazla stabil olmayan bu imidat esteri NH3 gazı geçirilmis etanol ile 4-amino-3-nitrobenzamidin (1)'e dönüstürüldü. Pd/C Katalizörlügünde redüksiyon yapılarak 3,4-diaminobenzamidin (2) elde edildi. Daha sonra Bilesik 2'nin, polifosforik asit varlıgında 3,4-dinitrobenzoik asit ile benzimidazol siklizasyon reaksiyonu yapılarak 2-(3,4-dinitrofenil)-benzimidazol-5-karboksamidin (3) sentezlendi. Her iki nitro grubunun redüksiyonu yapılarak 2-(3,4-diaminofenil)-benzimidazol-5-karboksamidin (3) bilesigine ulasıldı. 4-Klorofenol'ün 2-fluorobenzaldehit, 4-fluorobenzaldehit, 2,5-difluorobenzaldehit ile; ve 3,4-dimetoksifenol'ün 4-fluorobenzaldehit ile kondensasyon reaksiyonları sonucunda ilgili sübstitüe-feniloksibenzaldehit (5-8) türevleri sentezlendi. 2-(3,4-diaminofenil)-benzimidazol-5-karboksamidin (3) bilesiginin sentezi yapılan (5-8) ve ticari olarak satın alınan çesitli aldehit türevlerinin sodyum metabisülfit katım ürünleri ile reaksiyonuyla sonuç ürünlerin (9-26) sentezi tamamlandı. Bu çalısmada 18 orijinal sonuç ürünün sentezi (2'si orijinal olmak üzere 8 ara ürün üzerinden) gerçeklestirildi. Elde edilen türevlerin saflık kontrolleri, ergime noktası, TK ve RP-HPLC incelemeleri ile yapıldıktan sonra yapıları elementel analiz, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, 2D-COSY, 2D-HSQC spektrumları ve Mass (ESI+) spektral verileriyle kanıtlandı. Sentezlenen bilesiklerin (9-26) Trypanosoma brucei rhodesiense, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani ve Plasmodium falciparum olmak üzere dört farklı parasitik protozoaya karsı gösterdikleri in vitro etkileri tarandı. Bu tarama yönteminde, bisbenzimidazol türevi bilesikler iki farklı konsantrasyonda, 0.81 ve 4.85 ?M, test edildi. Elde edilen sonuçlara bakıldıgında, düsük konsantrasyonda (0.81?M) tüm bilesiklerin P. falciparum'a karsı önemli düzeyde inhibitör etki gösterdikleri, bilesiklerden onüçünün T. b. rhodesiense'ye karsı dikkat çekici inhibitör aktiviteye sahip oldugu belirlendi ve daha ileri etki deneyleri yapılarak IC50 degerleri saptandı. Buna karsın, bilesiklerden hiçbirinin T. cruzi ve L. donovani'ye karsı önemli sayılabilecek düzeyde inhibitör etkiye sahip olmadıgı görüldü ve IC50 degerleri saptanmadı. Sentezlenen bilesiklerin Candida albicans ve Candida krusei'ye karsı olan in vitro antifungal etkileri Makrodilüsyon Broth Yöntemi kullanılarak test edildi. Bilesiklerin memeli (sıçan iskelet kası miyoblast, L6) hücrelerine olan sitotoksik etkileri podofilotoksin ile karsılastırmalı olarak degerlendirildi. Bilesik 10, 17 ve 24, sırası ile 0.041, 0.06 and 0.036 ?g/ml IC50 degerleri ile T. b. rhodesiense karsı en etkili türevlerdir. Antipmalaryal etki açısından en etkili türevler 9, 10 ve 17'dir ve IC50 degerleri 0.007, 0.010 ve 0.008 ?g/ml'dir. Bilesik 25 (IC50 = 0.78 ?g/ml) ve 12 (IC50 = 1.56 ?g/ml), C. albicans'a karsı en etkili türevlerdir. C. krusei'ye karsı en etkili türevler, 6.25 ?g/ml'lik IC50 degerleri ile bilesik 13 ve 24'dür. Genel olarak, sentezlenen bilesikler (9-26) parasitik organismalara karsı hücresel sitotoksisite açısından iyi selektivite göstermektedir. Biyolojik etki ile yapı arasındaki kantitatif iliskiyi açıklamak üzere bilesiklerin protozoa ve mantarlara karsı gösterdigi inhibitör aktivite ile çesitli parametreler arastırılmıs ve en iyi korelasyonun, bilesiklerin Log P degerleri ile T. b. rhodesiense'ye olan etkileri arasında oldugu bulunmustur.

Özet (Çeviri)

In this study, at the first step, 4-amino-3-nitrobenzonitrile was converted to imidate ester by using anhydrous ethanol with saturated dry HCl gas, followed by the unstable ester was immediately converted to 4-amino-3-nitrobenzamidine (1) with passing through NH3 gas in ethanol. The Pd/C catalyzed reduction of 1 gave 3,4-diaminobenzamidin (2). Benzimidazol cyclization was performed by heating 2 with the 3,4-dinitrobenzoic acid in polyphosphoric acid, and 2-(3,4-dinitrophenyl)-benzimidazole 5-carboxamidine was obtained (3). Reduction of both nitro group yielded 2-(3,4-diaminophenyl) benzimidazole-5-carboxamidine (4). Condensation of 4-chlorophenol with 2-fluorobenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde, 2,5-difluoro-benzaldehyde; and 3,4-dimetoxyphenol with 4-fluorobenzaldehyde yielded the corresponding substitue-phenyloxybenzaldehydes (5-8). The final compounds (9-26) were obtained by condensation of 2-(3,4-diaminophenyl)-benzimidazole-5(6)-carboxamidine (4) with Na2S2O5 adduct of 5-8 and commercial arylaldehydes in DMF. A series of novel 18 final compounds (with 2 novel and 6 known intermediates) was prepared in this study. The purity of these compounds was checked with their melting points, TLC and tR retentation times in reverse phase HPLC. The chemical structures of the compounds were elucidated with their 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, 2D-COSY, 2D-HSQC spectrum, Mass (ESI+) spectral data and their elemantel analysis. The synthesized compounds (9-26) were screened for their in vitro activity against four parasitic protozoa, Trypanosoma brucei rhodesiense, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani and Plasmodium falciparum. The medium-throughput screening method was used to test the compouds at two concentrations, 0.81 ?M and 4.85 ?M, respectively. According to medium-throughput screening results, all compounds have significant inhibitory activity against P. falciparum and thirteen of them have remarkable inhibitory activity against T. b. rhodesiense at low concentration, its IC50 values were determined. On the other hand, none of these compounds displayed appreciable inhibitory activity against T. cruzi and L. donovani, therefore not further investigated to determine their IC50 values. The in vitro antifungal activity of the synthesized compounds against Candida albicans and Candida krusei is evaluated with Macrodilution Techniques. The cytotoxic potentials of these compounds on mammalian (rat skeletal muscle myoblast, L6) cells were also assessed and compared to that of podophyllotoxin. Compound 10, 17 and 24, with IC50 values of 0.041, 0.06 and 0.036 ?g/ml respectively, are the most active monocation against T. b. rhodesiense. The most potent antiplasmodial compounds, 9, 10, 17, showed IC50 values as 0.007, 0.010 and 0.008 ?g/ml respectively. Compound 25 (IC50 = 0.78 ?g/ml) and 12 (IC50 = 1.56 ?g/ml) were highly effective against C. albicans. Compounds 13 and 24 exhibited the best antifungal activity against C. krusei with IC50 value of 6.25 ?g/ml. In general, there was good selectivity for the parasitic organisms by synthesized compounds (9-26) as judged from their cellulary cytotoxicity. In order to explain the quantitative structure activity relationship between the synthesized compounds and their inhibitory activities against the selected protozoa and fungi, several parameters have been used. The best correlation was found with Log P values of the synthesized compounds against T. b. rhodesiense.

Benzer Tezler

  1. N-Sübstitüe amidin grubu taşıyan bazı heterosiklik halkaların sentez, yapı-aydınlatmaları ve antimikrobial etkileri üzerinde çalışmalar

    Studies on the synthesis, structure elucidation of some N-substituted heterocyclic rings having carboxamidine group and evaluation of their antimicrobial activities

    MEHMET ALP

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2001

    Eczacılık ve FarmakolojiAnkara Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. HAKAN GÖKER

  2. Bazı N-sübstitüe antranilik asitlerin tellüryum türevlerinin hazırlanması ve boyarmadde özelliklerinin araştırılması

    Başlık çevirisi yok

    MUSTAFA COŞKUN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    1996

    KimyaDicle Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    Y.DOÇ.DR. GİRAY TOPAL

  3. Synthesis of boron containing phthalocyanines

    Bor içeren ftalosiyaninlerin sentezi

    NİLGÜN ÖZGÜR

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ESİN HAMURYUDAN

  4. Alkil ftalodinitril türevlerinin sentezi ve ftalosiyaninlerinin hazırlanması

    Synthesis of the alkylphthalodinitrile derivatives and phthalocyanines

    HATİCE AKIN DİNÇER

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2005

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    DOÇ.DR. ESİN HAMURYUDAN

    PROF.DR. MAKBULE BURKUT KOÇAK

  5. Synthesis and cycloaddition reactions of some new sydnones carrying 1,2,4-oxadiazolylmethyl group

    1,2,4-oksadiazolilmetil grubu taşıyan bazı yeni sidnonların sentezi ve halkalı katılma tepkimeleri

    ELİF YILDIZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    KimyaAbant İzzet Baysal Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YAŞAR DÜRÜST