Geri Dön

The dynamics underlying enhancement of E2 ligase activity by E3 ligases in sumoylation

Sumolanmada E2 ligaz aktivitesinin E3 ligazlar ile arttırılmasının belirleyici dinamikleri

  1. Tez No: 232641
  2. Yazar: MELDA TOZLUOĞLU
  3. Danışmanlar: PROF. TÜRKAN HALİLOĞLU
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2008
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 129

Özet

SUMO (Küçük Ubikuitin Benzeri Değiştirici - Small Ubiquitin Like Modifier) proteininin kovalent bağlanma ile proteinleri işaretlemesi, sumolanma, okunma sonrasıbir değiştirmedir. Sumolanma proteinlerin hücre içi konumlarında değişikliklere, başka proteinlerle olan etkileşimlerde değişimlere, veya başka okunma sonrasıdeğiştiriciler tarafından işaretlenmelere sebep olabilir. Sumolanma yollarında olan bozukluklar, Huntington hastalığı, Parkinson hastalığıve benzerleri gibi birçok nörolojik hastalık ile ilintilendirilmiştir. Bunun yanısıra sumolanma, kanser ile ilgili etkileşim yollarıüzerinde de bulunmaktadır. Diğer ubikuitin benzeri değiştiricilerde olduğu üzere, hedef proteinlere SUMO bağlanmasıüç grup enzim aracılığıile gerçekleşir: E1 ligaz, Aos1/Ub2 hetero-dimeri; E2 ligaz, Ubc9; E3 ligazlar, bir örnek RanBP2. Diğer ubikuitin benzeri değiştiricilerden farklıolarak, E2 enzimi, Ubc9, daha düşük bir verim ile, E3 enzimlerininden bağımsız olarak da sumolama işlevi gösterebilir. Sadece Ubc9 aracılığıile işaretlenebilen hedef proteinlerden biri RanGAP1'dir. önerilen modeller olsa dahi, günümüzde, E3 enzimi RanBP2'nin sumolanma hızını arttırma mekanizmasıtam olarak açıklanabilmiş değildir. Bu tezin ana hedefi, RanBP2 proteininin, Ubc9-SUMO kompleksi üzerinde oluşturduğu konformasyon/konfigürasyon kısıtlamalarınıve sumolanma hızınıarttırıcıallosterik etkilerini belirlemektir. Aynısüreçte, Ubc9-SUMO kompleksini RanBP2 ile etkileşime girmeye itebilecek yapısal hareketler de gösterilmiştir. Bu çalışma için, Ubc9-SUMO ve Ubc9-SUMO-RanBP2 kompleksleri Ubc9-SUMO-RanGAP1-RanBP2 kristal yapısından alınmış, ve Moleküler Dinamik (MD) Benzetimleri ile incelenmiştir. Konformasyon dinamikleri, bu komplekslerin denge ve dinamik durumlarında davranışlarınıyansıtabilmek adına çeşitli yöntemler ile çalışılmış ve detaylandırılmıştır. Sonuçlar genel olarak RanBP2 bağlanmasının Ubc9-SUMO komplexinin konformasyon uzayınıve aynızamanda iki zincirin birbirlerine göre bulunabilecekleri konumlarınıkısıtladığınıgöstermektedir. Ubc9 ve SUMO'nun, RanBP2 ile bağlıve bağsız durumlarındaki etkileşim ağlarında görülen değişiklikler, görülen hareket kısıtlamalarının kaynağıolarak önerilmektedir. Ubc9 üzerinde katalitik işlev ile ilgili bölgelerin ve belirli hedef proteinleri tanımadan sorumlu amino asitlerin, konumsal dalgalanmalarıarasında gözlemlenen karşılıklıbağıntı, RanBP2 varlığında dengelenmiş ve sabitlenmiştir. RanBP2 ile bağlıve bağsız konumlardaki dinamiklerin karşılıklıincelenmesi, RanBP2 bağlanmasının hedef protein tanımada işlevli Ubc9 bölgeleri, Asp100 ve Lys101 amino asitleri, üzerinde hareket ve esneklik kısıtlayıcıallosterik etkisini ortaya koymuştur. Bunun yanısıra, Ubc9-SUMO kompleksi, RanBP2 bağlanmasıiçin kendinden sahip olduğu dinamikler göstermektedir. Bu durum, genel anlamda kompleks oluşumu sırasında olay sıralamasının, yapıların dinamiklerini aracılığıile belirlendiğinin bir göstergesidir.

Özet (Çeviri)

Covalent attachment of SUMO (Small Ubiquitin Like Modifier) to proteins, sumoylation, is a posttranslational modification that can alter intracellular localization, interactions with other proteins or lead to modifications by other post-translational modifiers. Defects in sumoylation pathway are related to many neurological diseases, such as Huntington's disease, Parkinson's disease and more. Additionally, sumoylation is a part of cancer related pathways. Similar to other ubiquitin like modifier (Ubl) conjugation mechanisms, the conjunction of SUMO to targtes involves three groups of enzymes: E1 ligase, Aos1/Ub2 hetero-dimer; E2 ligase, Ubc9; E3 ligases, one of which is RanBP2. Differing from the other Ubl conjunction paths, the E2 ligase, Ubc9, can function without the E3 enzymes but with lower reaction efficiency. One of the target proteins that can be efficiently sumoylated by Ubc9 only, is RanGAP1. Although there are suggested models, it is not clear to date how the E3 enzyme, RanBP2, enhances sumoylation. This thesis mainly aims to identify the conformational/configurational restrictions and allosteric effects that RanBP2 may have on Ubc9-SUMO complex to increase sumoylation rate. Along, the structural motion that drives Ubc9-SUMO complex into association with RanBP2 is also addressed. For this, Ubc9-SUMO and Ubc9-SUMO-RanBP2 complexes from Ubc9-SUMO-RanGAP1-RanBP2 crystal structure are studied by Molecular Dynamics (MD) simulations. The conformational dynamics are elaborated by various means to reflect the equilibrium and dynamic behavior of these complex structures. The results in general suggest that RanBP2 restricts the conformational space of Ubc9-SUMO complex and as well as the orientational space of its monomers with respect to each other. The differences in the network of interactions between Ubc9 and SUMO residues in RanBP2 bound and unbound states suggest the determinants of the restriction in the motion observed. The correlations between the fluctuations of the residues associated with the catalytic activity and the residues that are responsible for the specific target recognition in Ubc9 are shown to be stabilized with RanBP2 binding. The comparative analysis of the dynamics with and without RanBP2 identifies a possible allosteric effect of RanBP2 binding on the mobility and flexibility of specific Ubc9 residues, Asp100 and Lys101, which are functional in target recognition. Additionally, it is seen that the dynamics of Ubc9-SUMO complex displays a pre-existing behavior for the binding to RanBP2. This may in general imply that the dynamics of structures set the sequence of events in the association with others to form complex structures.

Benzer Tezler

  1. Investigation of the parallelization of green's function method for high-order harmonic generation simulations

    Green fonksiyonu yönteminin yüksek mertebeli harmonik üretim simülasyonları için paralelizasyonunun incelenmesi

    GÖKHAN İLHAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Fizik ve Fizik MühendisliğiMarmara Üniversitesi

    Fizik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ERDİ ATA BLEDA

  2. The effect of link modifications on network synchronization

    Bağlantısal değişimlerin ağ senkronizasyonuna etkisi

    NARÇİÇEĞİ KIRAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Bilim ve TeknolojiKadir Has Üniversitesi

    Mühendislik ve Doğa Bilimleri Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ DENİZ EROĞLU

  3. Functional new generation surfaces for enhanced phase change heat transfer and electronics cooling

    Gelişmiş faz değişimli ısı transferi ve elektronik cihazları soğutma için fonksiyonel yeni nesil yüzeyler

    VAHID EBRAHIMPOUR AHMADI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Makine MühendisliğiSabancı Üniversitesi

    Mekatronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ALİ KOŞAR

  4. Epithelial to endothelial transition in glioblastoma: Angiogenesis

    Glioblastoma anjiyogenezinde epitelyal endotelyal geçişi

    ÖZLEM TÜRKSOY

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    BiyoteknolojiYeditepe Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ÖMER FARUK BAYRAK

  5. Sayısal hücre görüntülerinin kodlanması ve nicel analizi

    Coding and quantitative analysis of the digital cell images

    NEŞE APAK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    1993

    Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Y.DOÇ.DR. MUHİTTİN GÖKMEN