The dynamics underlying enhancement of E2 ligase activity by E3 ligases in sumoylation
Sumolanmada E2 ligaz aktivitesinin E3 ligazlar ile arttırılmasının belirleyici dinamikleri
- Tez No: 232641
- Danışmanlar: PROF. TÜRKAN HALİLOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2008
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 129
Özet
SUMO (Küçük Ubikuitin Benzeri Değiştirici - Small Ubiquitin Like Modifier) proteininin kovalent bağlanma ile proteinleri işaretlemesi, sumolanma, okunma sonrasıbir değiştirmedir. Sumolanma proteinlerin hücre içi konumlarında değişikliklere, başka proteinlerle olan etkileşimlerde değişimlere, veya başka okunma sonrasıdeğiştiriciler tarafından işaretlenmelere sebep olabilir. Sumolanma yollarında olan bozukluklar, Huntington hastalığı, Parkinson hastalığıve benzerleri gibi birçok nörolojik hastalık ile ilintilendirilmiştir. Bunun yanısıra sumolanma, kanser ile ilgili etkileşim yollarıüzerinde de bulunmaktadır. Diğer ubikuitin benzeri değiştiricilerde olduğu üzere, hedef proteinlere SUMO bağlanmasıüç grup enzim aracılığıile gerçekleşir: E1 ligaz, Aos1/Ub2 hetero-dimeri; E2 ligaz, Ubc9; E3 ligazlar, bir örnek RanBP2. Diğer ubikuitin benzeri değiştiricilerden farklıolarak, E2 enzimi, Ubc9, daha düşük bir verim ile, E3 enzimlerininden bağımsız olarak da sumolama işlevi gösterebilir. Sadece Ubc9 aracılığıile işaretlenebilen hedef proteinlerden biri RanGAP1'dir. önerilen modeller olsa dahi, günümüzde, E3 enzimi RanBP2'nin sumolanma hızını arttırma mekanizmasıtam olarak açıklanabilmiş değildir. Bu tezin ana hedefi, RanBP2 proteininin, Ubc9-SUMO kompleksi üzerinde oluşturduğu konformasyon/konfigürasyon kısıtlamalarınıve sumolanma hızınıarttırıcıallosterik etkilerini belirlemektir. Aynısüreçte, Ubc9-SUMO kompleksini RanBP2 ile etkileşime girmeye itebilecek yapısal hareketler de gösterilmiştir. Bu çalışma için, Ubc9-SUMO ve Ubc9-SUMO-RanBP2 kompleksleri Ubc9-SUMO-RanGAP1-RanBP2 kristal yapısından alınmış, ve Moleküler Dinamik (MD) Benzetimleri ile incelenmiştir. Konformasyon dinamikleri, bu komplekslerin denge ve dinamik durumlarında davranışlarınıyansıtabilmek adına çeşitli yöntemler ile çalışılmış ve detaylandırılmıştır. Sonuçlar genel olarak RanBP2 bağlanmasının Ubc9-SUMO komplexinin konformasyon uzayınıve aynızamanda iki zincirin birbirlerine göre bulunabilecekleri konumlarınıkısıtladığınıgöstermektedir. Ubc9 ve SUMO'nun, RanBP2 ile bağlıve bağsız durumlarındaki etkileşim ağlarında görülen değişiklikler, görülen hareket kısıtlamalarının kaynağıolarak önerilmektedir. Ubc9 üzerinde katalitik işlev ile ilgili bölgelerin ve belirli hedef proteinleri tanımadan sorumlu amino asitlerin, konumsal dalgalanmalarıarasında gözlemlenen karşılıklıbağıntı, RanBP2 varlığında dengelenmiş ve sabitlenmiştir. RanBP2 ile bağlıve bağsız konumlardaki dinamiklerin karşılıklıincelenmesi, RanBP2 bağlanmasının hedef protein tanımada işlevli Ubc9 bölgeleri, Asp100 ve Lys101 amino asitleri, üzerinde hareket ve esneklik kısıtlayıcıallosterik etkisini ortaya koymuştur. Bunun yanısıra, Ubc9-SUMO kompleksi, RanBP2 bağlanmasıiçin kendinden sahip olduğu dinamikler göstermektedir. Bu durum, genel anlamda kompleks oluşumu sırasında olay sıralamasının, yapıların dinamiklerini aracılığıile belirlendiğinin bir göstergesidir.
Özet (Çeviri)
Covalent attachment of SUMO (Small Ubiquitin Like Modifier) to proteins, sumoylation, is a posttranslational modification that can alter intracellular localization, interactions with other proteins or lead to modifications by other post-translational modifiers. Defects in sumoylation pathway are related to many neurological diseases, such as Huntington's disease, Parkinson's disease and more. Additionally, sumoylation is a part of cancer related pathways. Similar to other ubiquitin like modifier (Ubl) conjugation mechanisms, the conjunction of SUMO to targtes involves three groups of enzymes: E1 ligase, Aos1/Ub2 hetero-dimer; E2 ligase, Ubc9; E3 ligases, one of which is RanBP2. Differing from the other Ubl conjunction paths, the E2 ligase, Ubc9, can function without the E3 enzymes but with lower reaction efficiency. One of the target proteins that can be efficiently sumoylated by Ubc9 only, is RanGAP1. Although there are suggested models, it is not clear to date how the E3 enzyme, RanBP2, enhances sumoylation. This thesis mainly aims to identify the conformational/configurational restrictions and allosteric effects that RanBP2 may have on Ubc9-SUMO complex to increase sumoylation rate. Along, the structural motion that drives Ubc9-SUMO complex into association with RanBP2 is also addressed. For this, Ubc9-SUMO and Ubc9-SUMO-RanBP2 complexes from Ubc9-SUMO-RanGAP1-RanBP2 crystal structure are studied by Molecular Dynamics (MD) simulations. The conformational dynamics are elaborated by various means to reflect the equilibrium and dynamic behavior of these complex structures. The results in general suggest that RanBP2 restricts the conformational space of Ubc9-SUMO complex and as well as the orientational space of its monomers with respect to each other. The differences in the network of interactions between Ubc9 and SUMO residues in RanBP2 bound and unbound states suggest the determinants of the restriction in the motion observed. The correlations between the fluctuations of the residues associated with the catalytic activity and the residues that are responsible for the specific target recognition in Ubc9 are shown to be stabilized with RanBP2 binding. The comparative analysis of the dynamics with and without RanBP2 identifies a possible allosteric effect of RanBP2 binding on the mobility and flexibility of specific Ubc9 residues, Asp100 and Lys101, which are functional in target recognition. Additionally, it is seen that the dynamics of Ubc9-SUMO complex displays a pre-existing behavior for the binding to RanBP2. This may in general imply that the dynamics of structures set the sequence of events in the association with others to form complex structures.
Benzer Tezler
- Investigation of the parallelization of green's function method for high-order harmonic generation simulations
Green fonksiyonu yönteminin yüksek mertebeli harmonik üretim simülasyonları için paralelizasyonunun incelenmesi
GÖKHAN İLHAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Fizik ve Fizik MühendisliğiMarmara ÜniversitesiFizik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERDİ ATA BLEDA
- The effect of link modifications on network synchronization
Bağlantısal değişimlerin ağ senkronizasyonuna etkisi
NARÇİÇEĞİ KIRAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Bilim ve TeknolojiKadir Has ÜniversitesiMühendislik ve Doğa Bilimleri Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ DENİZ EROĞLU
- Functional new generation surfaces for enhanced phase change heat transfer and electronics cooling
Gelişmiş faz değişimli ısı transferi ve elektronik cihazları soğutma için fonksiyonel yeni nesil yüzeyler
VAHID EBRAHIMPOUR AHMADI
Doktora
İngilizce
2023
Makine MühendisliğiSabancı ÜniversitesiMekatronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ KOŞAR
- Epithelial to endothelial transition in glioblastoma: Angiogenesis
Glioblastoma anjiyogenezinde epitelyal endotelyal geçişi
ÖZLEM TÜRKSOY
Doktora
İngilizce
2017
BiyoteknolojiYeditepe ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖMER FARUK BAYRAK
- Sayısal hücre görüntülerinin kodlanması ve nicel analizi
Coding and quantitative analysis of the digital cell images
NEŞE APAK
Yüksek Lisans
Türkçe
1993
Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiY.DOÇ.DR. MUHİTTİN GÖKMEN