Pharmacogenetics of childhood acute lymphoblastic leukemia: Investigation of frequency of TPMT risk alleles for thiopurine toxicity and the role of SULT1A1, EPHX1 polymorphisms as risk factors for development of the disease
Çocukluk dönemi akut lenfoblastik lösemi farmakogenetiği: Thiopurine toksisitesinde yer alan TPMT risk alellerinin frekansının araştırılması ve SULT1A1, EPHX1 polimorfizmlerinin hastalığın gelişimindeki rolü
- Tez No: 238425
- Danışmanlar: PROF. DR. EMEL ARINÇ, PROF. DR. ORHAN ADALI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2009
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 272
Özet
Tiyopurin metil transferaz (TPMT) risk alelleri (baslıca, *2,*3B, *3C ve*3A) çocukluk dönemi akut lenfoblastik löseminin (ALL) tedavisinde yaygın olarakkullanılan 6-merkaptopurine (6MP) karsı bireyler arasında görülen farklı efikasiteve toksisitelerin en önemli nedenidir. Çok düsük yada noksan TPMT aktivitesineneden olan bu risk alellerinin frekansları, Türk populasyonunda 167 ALL hastasıçocuk ve 206 sağlıklı yetiskinde alel spesifik PCR ve PCR-RFLP metotlarıkullanılarak arastırıldı. TPMT*3C (%0.5) ve TPMT*3A (%0.5) risk alelleri Türkpopulasyonunda görülen tek TPMT mutasyonlarıdır. Türk populasyonunda TPMTmutasyonlarının toplam frekansı (%1.0), diğer beyaz popülasyonlarınkinden (5.3-7.0%) düsük ancak yine bir beyaz popülasyon olan Kazaklarınkine (%1.2) çokyakın bulunmustur.Hasta popülasyonunda, iki kisi *3A ve *3C mutasyonlarını heterozigotolarak tasırken, bir hastada bu iki mutasyonun her ikisi birden (*3C/*3A) tespitedilmistir. Bu hastaların dosyaları geriye dönük olarak incelendiğinde, hepsinde6MP kullanımı sırasında, çesitli ters (adverse) etkilerin ortaya çıktığı gözlemlendi.Bu etkiler nötropeni, enfeksiyon, ağız kenarında yaralar, uçuk ve yüksek atesolarak sıralanabilir. Bu çalısma ile ilk kez, ALL hastası Türk çocukları için tümyaygın olarak görülen TPMT risk alellerinin frekansları ortaya konulmus veyaygın TPMT polimorfizmlerini tasıyan hastalarda 6MP bağlı yan etkilerin ortayaçıktığı geriye dönük olarak, hasta dosyaları incelenerek gösterilmistir. Buçalısmanın sonuçları halk sağlığı açısından önemlidir. Daha fazla hasta ve doktorTPMT polimorfizmlerinin tedavideki öneminin farkına vardıkça daha az hasta6MP'e bağlı yan etkileri yasayacaktır.Bu çalısmada, ayrıca, EPHX1 ekzon 3 ve ekzon 4 ve SULT1A1*2 genetikpolimorfizmlerinin, tek baslarına veya kombinasyonlar halinde, çocukluk dönemiakut lenfoblastik lösemi hastalığı riskini modifiye edici rolleri arastırılmıstır. Bunaek olarak, adı geçen genetik polimorfizmlerin diğer genetik olmayan riskfaktörleriyle iliskisi de incelenmistir. Sadece düsük EPHX1 enzim aktivitesiylealakalı genetik polimorfizlerin (ekzon 3 polimorfizmi için homozigot mutantgenotip'e sahip olanlar ve bunun bazı ekzon 4 genotipleriyle kombinasyonları)çoçukluk dönemi ALL riskini önemli derecede arttırdığı bulunmustur.
Özet (Çeviri)
Thiopurine methyltransferase (TPMT) risk alleles (mainly *2,*3B, *3C and*3A) are the major determinants of interindividual differences in the severetoxicity or efficacy of 6-mercaptopurine (6MP) during the treatment of childhoodacute lymphoblastic leukemia (ALL). The frequencies of these risk alleles, knownto functionally impair TPMT activity, were investigated among 167children withALL and 206 healthy adult controls in Turkish population by using allele specificPCR and PCR-RFLP methods. TPMT*3A and TPMT*3C were the only deficiencyalleles detected in Turkish population with an allele frequency of 0.5% for both.The total frequency of mutant TPMT alleles in Turkish population (1.0%) wasfound to be significantly lower than those of other Caucasian populations (5.3-7.0%), but it was found to be very similar to Kazak population (1.2%) which isalso Caucasian in ethnic origin.In the patient group, two individuals were found to be heterozygote for *3Cand *3A allele. One individual was homozygous mutant (*3B/*3C). In this study,the clinical histories of the patients with TPMT defects were examinedretrospectively from hospital records. The patients with heterozygous orhomozygous mutant genotypes had systematically developed severeneutropenia, infection and some other specific conditions (like lesions aroundmouth, oral herpes and high fever) when they were administered with 6MPduring the therapy. This study provides the first data on the frequency of commonTPMT risk alleles in the Turkish population, based on analysis of pediatricpatients with ALL. The results would contribute valuable information to the publichealth, as more clinicians and patients become aware of the importance of TPMTpolymorphisms, less patients will suffer from 6MP related adverse effects.In addition, in this study two genes EPHX1-microsomal epoxide hydrolase(exon 3 and exon 4 polymorphisms) and SULT1A1*2 variant ?sulfotransferase1A1, either alone or in combination were investigated as risk modifiers in thedevelopment of childhood acute lymphoblastic leukemia due to their dual role(activation/detoxification) in the metabolism of various carcinogens. Alsointeractions of these polymorphisms with non-genetic risk factors (parentalsmoking exposure and parental age at conception) were investigated. Theconclusion inferred from results was that only genetically reduced EPHX1 activity(homozygous mutant genotype for EPHX1 exon 3 polymorphism and somespecific genotype combinations with exon 4 polymorphism) was found to besignificantly associated with the risk of childhood ALL.
Benzer Tezler
- Çocukluk çağı ALL hastalarının idame tedavisinde kullanılan merkaptopürin farmakogenetiği ve ilaç dozları arasındaki ilişkinin belirlenmesi
The association of drug dosages during childhood ALL maintenance therapy and mercaptopurine pharmacogenetics
İREM ELDEM
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2016
GenetikAnkara ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. LEYLA ZÜMRÜT UYSAL
- Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemisi ile Multi Drug Resistance 1 (MDR1) geni ekspresyonu arasındaki ilişki
Association between childhood acute lymphoblastic leukemia and Multi Drug Resistance 1 (MDR1) gene expression
GÖZDE TÜRKÖZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2009
GenetikMersin ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. İBRAHİM ÖMER BARLAS
- Yüksek doz metotreksat tedavisi alan hastalarda toksisiteyi etkileyen faktörlerin değerlendirilmesi
Evaluation of factors affecting toxicity i̇n patients treated with high dose methotrexate
ZEYNEP TANYELİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GANİYE BEGÜL KÜPELİ
- Astımlı hastalarda interlökin-4 (IL4) ve lökotrien C4 sentaz (LTC4s) genlerinin yeni nesil dizi analizi ile araştırılması
Investigation of interleukin-4 (IL-4) and leukotriene C4 synthase (LTC4s) genes in patients with asthma by next generation sequence analysis
MUHAMMET MESUT NEZİR ENGİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıDüzce ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖNDER KILIÇASLAN
- Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğunda farmakogenetik uygulamalarin etkisi
Effect of pharmacogenetics applications on attention deficit & hyperactivity disorder
SELDA KARAHASAN