Geri Dön

Linkage analysis and candidate gene approach in three disorders

Üç hastalıkta bağlantı analizi ve aday gen yaklaşımı

PDF İndir

  1. Tez No: 270387
  2. Yazar: YEŞERİN YILDIRIM
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ASLIHAN TOLUN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Genetik, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2010
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 147

Özet

Kalıtsal hastalıklar yeni gen işlevlerinin tanımlanması açısından çok yararlıdır. Belirli bir hastalıktan sorumlu geni/genleri içeren bölgelerin tanımlanmasında genetik bağlantı analizinden yararlanılır. Sık belirteçler kullanılarak oluşturulan genotiplerin özel bilgisayar programları aracılığıyla incelenmesi genetik bağlantı analizinin temelini oluşturur. Bu tez çalışmasında üç kalıtsal hastalık, Gerodermia Osteodysplastica (GO), Motor İşlev Bozukluğu, Entelektüel Yetersizlik ve Eklem Kontraktürleri ve Orta Hat Yarık Dudak (MCL) çalışılmıştır. Bu hastalıkları taşıyan üç farklı ailede mikrosatelit ve/veya SNP belirteçler kullanılarak genom taraması yapılmıştır. İki-noktalı ve çok-noktalı lod skor hesaplamaları ile hastalıktan sorumlu geni taşıyan bölgeler aranmıştır. Aday gen bölgeleri ek polimorfik mikrosatelit belirteçler ile incelerek doğrulanmış ya da dışlanmıştır.Geroderma osteodysplastica ellerin ve ayakların üst kısmında kırışıklık, sarkık bir yüz görünümü, aşırı esnek eklemler, kemik erimesi gibi kemik değişimleri ve cildin erken yaşlanmasıyla tanımlanan otozomal çekinik bir hastalıktır. Bu çalışmada incelenen aileye bu bulgular nedeniyle GO tanısı konmuştur ve gen bölgesi bulunmuştur. Tez sürecinde, başka araştırıcılar GO hastalığından GORAB geninin (1q24) sorumlu olduğunu bulmuşlardır. Ayrıca daha önce GO, Buruşuk Cilt Sendromu (Wrinkled Skin Syndrome) veya De Barsy Sendromu tanısı konulmuş bazı hastaların PYCR1 (17q25.3) geninde mutasyon taşıdıkları da ortaya konmuş ve hastalık otozomal çekinik tip IIB kutis laksa veya ARCL2B adını almıştır. Bu nedenle PYCR1 geni bizim çalışmadaki hastalarda da incelenmiş ve hastaların daha önce rapor edilmiş bir mutasyonu homozigot olarak taşıdıkları bulunmuştur. Tez çalışması sırasında GO ve ARCL2B hastalıklarının klinik ve moleküler bulguları gözden geçirilmiştir. GORAB veya PYCR1 mutasyonu taşıyan hastaların fenotiplerinin diğer kutis laksa hastalıklarından ziyade GO'ya benzediği düşünülmüştür. Bu nedenle GORAB bozukluğundan kaynaklanan hastalığın Tip I GO (zihinsel geriliğin eşlik etmediği) ve PYCR1 bozukluğundan kaynaklanan hastalığın ARCL2B yerine Tip II GO (zeka geriliğinin eşik ettiği) adlarını almaları önerilmiştir.İkinci olarak doğuştan gelen motor işlev bozukluğu, çoklu eklem kontraktürleri, motor ve zeka yetersizliği ile tanımlanan otozomal çekinik bir kalıtıma sahip bir hastalık çalışılmıştır. İlk kez karşılaşılan bu sendroma MDIDJC adı verilmiştir. Hastalık bölgesi 8p12'ye haritalanmış, ardından ERLIN2 geninde 2 baz çiftlik araya girme mutasyonu saptanmıştır. Bu mutasyon son kısmı olmayan, kısa bir proteinin üretimine yol açmaktadır.Orofasiyel bozukluklar çok yaygın görülen ve doğuştan gelen bozukluklardır. İncelediğimiz çocuklar orofasiyel bozuk yelpazesinde ilk kez tanımlanan bir orta hat yarık dudak bozukluğuna sahiptir: en çok etkilenen dört kardeş diş bozukluklarıyla beraber kısmi alt ve üst dudak yarığına sahiptir. Etkilenmiş bireylerin annesi ve bir kardeşine subklinik fenotip ve iki kuzenine minimal fenotip tanısı konmuştur. En çok etkilenen dört çocukta 270.000 baz çiftinden daha büyük bir silinme (1p31.1) tespit edilmiştir. Silinme TYW3 ve LHX8 genleri arasında yer almaktadır. LHX8 geni yarık dudak/damak bozukluğu ile hayvan modellerinde ilişkilendirilmiştir ve insanlarda güçlü bir aday gen olarak öne çıkmaktadır. Bu gende mutasyon gözlenmedi. Buna dayanarak çalışmanın silinen bölgede LHX8 geninin anlatımını düzenleyici bir işleve sahip dizilerin bulunduğu ve bu nedenle silinmenin bahsi geçen fenotipe neden olduğu ileri sürülebilir. Fenotipten sorumlu ikinci bir genin daha var olduğu sonucuna ulaşılmış ve fenotipten sorumlu birçok olası ek bölge tespit edilmiştir.

Özet (Çeviri)

Genetically inherited diseases are powerful resources for defining new gene functions. Genetic linkage analysis is the tool used for identifying the locus/loci harboring the gene(s) responsible for a particular disease. The analysis of the genotypes generated with highly dense markers using computer programs for lod score calculations are the basis of genetic linkage analysis. In this study, genome scan in three inherited disorders, Gerodermia Osteodysplastica (GO), Motor Dysfunction, Intellectual Disability and Joint Contractures (MDIDJC) and Medial Cleft Lip (MCL) was performed with microsatellite and/or SNP markers. Two-point and multipoint lod score analyses were performed for locus identification. Candidate gene loci were investigated and gene loci were identified with additional polymorphic microsatellite markers.Geroderma osteodysplastica (GO), a rare autosomal recessive disorder, is characterized by wrinkled skin on the dorsum of the hands and feet, droopy face, hyperextensible joints, skeletal changes such as osteoporosis and an of prematurely aged appearance. The candidate locus was identified in the study family, initially diagnosed as GO. While the thesis was in progress, the gene responsible for GO was identified as GORAB (1q24). In addition, some patients previously diagnosed with GO, Wrinkled Skin Syndrome or De Barsy Syndrome were found to have mutations in PYCR1 (17q25.3), and the disease was named cutis laxa, autosomal recessive, type IIB or ARCL2B. The last disorder has similar features with GO. A previously reported PYCR1 mutation was found in patients studied within the scope of this thesis. Further, the clinical and molecular findings of GO and ARCL2B were reviewed. Since the clinical phenotypes of patients with either GORAB or PYCR1 mutations are similar to GO, it was suggested that the disorder resulting from defects in GORAB should be designated as GO type I (without MR) and that resulting from defects in PYCR1 as GO type II (with MR) rather than ARCL2B.A highly inbred family having twelve members afflicted with autosomal recessive postnatal development of multiple joint contractures, motor disability and mental disability was studied. The syndrome in the study family was assessed as novel and designated motor dysfunction, intellectual disability and joint contractures (MDIDJC). The disease loci was mapped to 8p12, and subsequently a homozygous 2-bp insertion in ERLIN2 (endoplasmic reticulum lipid raft-associated protein 2) was identified. The mutation is predicted to lead to protein truncation.Orofacial defects are very common congenital defects in humans. The kindred we analyzed exhibited a unique form of orofacial defects, median cleft lip (MCL): the four most affected sibs exhibited an inherited form of incomplete median clefting in upper and lower lip together, with involvement of dental dysmorphology. In addition to the affected sibs, the mother and one of the sibs had a subclinical phenotype, whereas two cousins had minimal phenotype. A homozygous intergenic novel deletion larger than 270,000 bp was identified in all affected sibs. Some of the remaining members also carried the mutation. The deletion resided between genes TYW3 and LHX8. LHX8 had been implicated in cleft palate in mouse, and a role in lip and maxilla formation. Thus, we propose that the mutation region might harbor sequences having a regulatory role in the expression of LHX8 gene. It was concluded that a second gene likely contributes to the phenotype. Additionally, several loci that may be associated with the condition were identified.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    255863

    Locus and gene search in three disorders

    Üç hastalıkta lokus ve gen aranması

    RENİN HAZAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2009

    GenetikBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ASLIHAN TOLUN

  2. Tez No

    232457

    Genetic analysis in three inherited disorders

    Üç kalıtsal hastalıkta genetik analiz

    TARIK BOZOĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2008

    GenetikBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ASLIHAN TOLUN

  3. Tez No

    270390

    Gene hunt in four inherited diseases

    Dört kalıtsal hastalıkta gen arama

    MURAT ÇETİNKAYA

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2010

    BiyolojiBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ASLIHAN TOLUN

  4. Tez No

    398069

    A linkage analysis and a genome-wide association study on familial multiple sclerosis

    Ailesel multipl skleroz'da bağlantı analizi ve genom çapı ilişkilendirme çalışması

    ELİF EVEREST

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. EDA TAHİR TURANLI

  5. Tez No

    309393

    Identification of disease related significant SNPs

    Bir hastalığa ilişkin önemli tekli nükleotid polimorfizmlerin belirlenmesi

    CEYDA SOL

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2010

    BiyomühendislikSabancı Üniversitesi

    Endüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. OSMAN UĞUR SEZERMAN

    YRD. DOÇ. DR. NİLAY NOYAN

Geri Dön